kommunikációját

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • az eredmény
  • Belső különbségek a tanulmány tervezésében
  • Csehország hatása a túlélésre
  • Biometrikus és élelmiszer-mérések mindkét vizsgálatból
  • A CR hatása a betegség előfordulására
  • vita
  • mód
  • Állatgondozás
  • Statisztikai analízis
  • Az adatok elérhetősége
  • További információ
  • PDF fájlok
  • További információ
  • Hozzászólások

elemeket

  • öregedés
  • Egészségügyi kutatás
  • Rhesus makákó

absztrakt

Az alultápláltság nélküli kalóriakorlátozás (CR) meghosszabbítja az élettartamot és késlelteti az életkorral összefüggő rendellenességek megjelenését a legtöbb faj esetében, de a főemlősökre gyakorolt ​​hatása ellentmondásos. Az 1980-as évek végén két párhuzamos vizsgálatot indítottak a CR hatásának meghatározására rhesus majmokban. A Wisconsini Egyetem vizsgálata a CR jelentős pozitív hatását mutatta a túlélésre, de az Országos Öregedési Intézet tanulmánya nem talált szignifikáns hatást a túlélésre. Itt található a két vizsgálat longitudinális adatainak közvetlen összehasonlítása, ideértve a túlélést, a testsúlyt, az étel bevitelét, az éhomi glükózszintet és az életkorral összefüggő morbiditást. Leírjuk azokat a különbségeket a vizsgálat felépítésében, amelyek hozzájárulhatnak az eredmények eltéréseihez, és megállapítjuk a fajspecificitást a CR hatásában az optimális kezdet és az étrend szempontjából. Összességében ezek az adatok megerősítik, hogy a majomokban fennmarad a CR egészségügyi előnyei, és arra utalnak, hogy a CR mechanizmusai valószínűleg átterjednek az emberi egészségre.

A makákó majom (Macaca mulatta) kiváló modell az emberi öregedéshez. A rhesus makákó majom genomja megoszlik

Az öregedés biológiájának világos megértése, ellentétben az egyes életkorral összefüggő betegségek biológiájával, kritikus pont lehet az egészséges öregedést elősegítő megelőzési stratégiák új megközelítései szempontjából. A kalória-korlátozás (CR) erős mintázatot kínál arra, hogy feltárja az összes emlősfaj által megosztott, az életkorral összefüggő sebezhetőség növekedésének sejtes és molekuláris alapját. A CR meghosszabbítja a laboratóriumi rágcsálók legtöbb törzsének medián és maximális élettartamát, valamint késlelteti az életkorral összefüggő betegségek és rendellenességek kialakulását 9, 10, 11, 12. A CR meghosszabbítja az életképességet a legtöbb rövid életű faj esetében, beleértve az egysejtű élesztőket, fonálférgeket és gerincteleneket is. Ezekben a 13, 14, 15, 16, 17 modellekben gyors előrelépés történt a CR lehetséges mechanizmusainak azonosításában. Ezek a rövid életű fajok alkalmasak a CR alapvető mechanizmusainak vizsgálatára, mivel viszonylag könnyű a genetikai manipuláció, kiterjedt genetikai és fejlődési jellemzés, alacsony költség és jelentősen lerövidült időtartam a hosszú élettartamra vonatkozó vizsgálatok elvégzéséhez. A fő kérdés, amelyen ez a munkacsoport alapul, az, hogy az emberek és az emberek egészségére vonatkozik-e a CR biológiája, valamint az öregedést és a betegség kialakulását késleltető képessége.

az eredmény

Belső különbségek a tanulmány tervezésében

Asztal teljes méretben

Az egyes kohorszok majmainak forrása és a képviselt populáció típusa szintén különbség a két vizsgálatban. UW majmok a Wisconsin Nemzeti Kutatási Központban születtek és nőttek fel, és indián származásúak voltak. Az NIA majmok több helyről származnak, közöttük indiai és kínai származású majmok is vannak. A kínai rhesusmajmok általában nehezebbek és hosszabbak, mint indiai társaik, míg a nőstények ellentétesek, és úgy gondolják, hogy a kínai rhesusmajmok nagyobb szexuális dimorfizmust mutatnak 26. A különböző eredetű majmok genetikailag eléggé különböznek ahhoz, hogy megkülönböztessék őket egy nukleotid polimorfizmus panel segítségével 27. A populációs különbségektől eltekintve a rhesusmajmok hasonló fokú egyéni genetikai variációval rendelkeznek, mint az emberek 28. Ilyen módon nehéz meghatározni a populáció típusának hozzájárulását a két vizsgálat eredményeinek különbségeihez, szemben az egyéni genetikai heterogenitás hozzájárulásával.

A diéta összetétele egy másik fontos különbség volt a két vizsgálat között. Először is, az étrendi összetevők forrása eltérő volt. Az NIA természetes eredetű étrendet alkalmazott a mikroelemek, például fitokemikáliák és nyomelemek biztosításához, megerősítve, hogy szezonális változékonyság van. Ezzel szemben az UW-ban félig tisztított étrendet használtak annak biztosítására, hogy a bevitel teljes mértékben meghatározható és következetes legyen a vizsgálat során. Másodszor, bár mindkét helységben az étrendek kalóriasűrűsége hasonló volt, az étrend relatív összetétele a makrotápanyagban nem volt egyenértékű (2. táblázat). Az UW-étrendhez képest az NIA-étrend zsír-, fehérje- és rosttartalmú volt. Végül az étrend tápanyagtartalma is változó volt. Mindkét helyen az étrend körülbelül 60 tömegszázalék szénhidrátot tartalmazott, de a szacharóz kevesebb, mint 7 tömegszázalék szénhidrátot tartalmazott az NIA-ban és 45 százalékát az összes szénhidrát az UW-ban. A diéták mindkét helyen tele voltak vitaminokkal, amelyeket az ajánlott napi adagnál vagy annál nagyobb mennyiségben biztosítottak.

Asztal teljes méretben

Csehország hatása a túlélésre

Ezek a görbék a hím és nőstény majmok adatait reprezentálják az UW és az NIA vizsgálatban. Az állatokat életkor szerint csoportosítjuk, ahol a hím J/A a kiinduláskor fiatalkorú és serdülő állatokat, a nőstény J/A fiatalkorúakat és felnőtt állatokat, az idős állatok pedig idős állatokat tartalmaz. A bejelölt négyzetek még élő állatokat jelölnek, a szaggatott vonal 50% -os mortalitást jelez. Az erre a számra vonatkozó statisztikákat a kiegészítő információk, az 1. kiegészítő táblázat tartalmazza.

Teljes méretű kép

Asztal teljes méretben

Biometrikus és élelmiszer-mérések mindkét vizsgálatból

Több mint negyedszázadon keresztül ezek a vizsgálatok mind a 197 majom testtömegét, testösszetételét és táplálékfelvételét mérték. A testtömeget éheztetett és altatott majmokban évente 2-4 alkalommal határozták meg a rutinszerű eljárások során. Az összes majom hosszának adatait átlagoltuk az állat életkorának megfelelően (2a. Ábra). Ahogy az embereknél, úgy a majmok is gyakran tapasztalnak cachexiát vagy gyors fogyást az élet végén. Az ételhez vagy az étrendhez nem kapcsolódó súlyváltozások zavaros hatásainak elkerülése érdekében minden majomra vonatkozóan kizárták az élet utolsó évének adatait. A kohorszok összehasonlításának megkönnyítése érdekében az adatokat három korosztályba soroltuk, amelyek a fiatal felnőtteket (11-13 évesek), a késő középkorúakat (18-20 év) és az idősebbeket (25-27 év) reprezentálták (2. és 3. kiegészítő táblázat).

a ) A hím és nőstény UW és NIA majmok testtömege (kg) életkor szerint csoportosítva, amelyben a hím J/A magában foglalja a serdülőket és serdülőket, a J/A nőstények között a serdülőket és a felnőtteket, az idősekben pedig az időskort. az állatok. A mezőben fehérrel jelölt számok az egyes adatokhoz hozzájáruló egyes állatok számai, az adatokat átlagként ± az átlagértékkel adják meg. b ) A majom testtömeg-átlagainak összehasonlítása az UW és NIA vizsgálatokból az Internet Prime Aging Database (iPAD) nyilvántartásaival. A kontroll és a CR majmok átlagos testtömegét mindkét vizsgálati helyszínen korosztály szerint határozták meg, beleértve a felnőtteket (11-13 évesek), a késő középkorúakat (18-20 évesek) és az előrehaladott életkorot (25-27 évesek). az egyes korosztályok nők és férfiak átlagos iPAD-értékének százalékos eltérésként vannak kifejezve. Az erre az adatra vonatkozó statisztikákat a kiegészítő információk, a 2. és a 3. táblázat adják meg.

Teljes méretű kép

Az internetes prímás öregedési adatbázis (iPAD; //ipad.primate.wisc.edu) az Egyesült Államok kutatóintézeteiben elhelyezett egészséges, nem kísérleti fogságban tartott nem főemlősök klinikai és biometriai adatainak tárháza. Több mint 1200 indiai eredetű majom adatai alapján kiszámították az átlagos testtömeget a fenti korosztályok esetében a férfiak (11, 6, 12, 1, illetve 11,5 kg) és a nők (7, 4, 8, 4, 7, 8 kg). Az UW vezérlő és a CR majom ezeknek az átlagoknak mindkét oldalára esett; a kontrollmajmok nehezebbek voltak, mint az átlagos iPAD (∼ 18% a férfiaknál, ∼ 19% a nőknél), és a CR majmok testtömege alacsonyabb volt, mint az átlagos iPAD (∼ 12% a férfiaknál, ∼ 11% a nőknél) (2b. ábra ), Az U NIA J/A kontroll hímek azonosak vagy kissé nehezebbek (5–10%) voltak, mivel az iPAD átlag és a CR súlya kevesebb volt, mint az iPAD átlag (∼ 20%), míg a kontroll nőstények és a CR majmok súlya kevesebb volt, mint az iPad átlag a vizsgálat során (∼ 10%).% - ∼ 20%). Valamennyi kiindulási NIA majom súlya kisebb volt, mint az átlagos iPAD majmoknál (∼ 15% a nőknél, ∼ 10% a férfiaknál) és a CR (∼ 22% a nőknél; ∼ 21% a férfiaknál). Összességében az UW és NIA kontrollmajmok testtömege nem különbözött egymástól, és a hím J/A kivételével magasabb és alacsonyabb volt, mint az iPAD átmérője.

Az életkor és a táplálkozás testösszetételre gyakorolt ​​hatása közötti különbségek áttekintése érdekében a két vizsgálat során időközönként kettős röntgenfelvétel-mérést végeztek (3. ábra). Mivel minden állat többször kapott mérést az idő múlásával, az átlagos zsírtartalom (zsír/testtömeg százalékban kifejezve) becsléseit korrigálták az életkor szerint (1. kiegészítő ábra). Csoportokban az életkor fő hatását az adipozitásra az NIA J/A és az UW kohorszokban találták. A táplálkozás fő hatását az NIA J/A férfiaknál, valamint a férfiaknál és a nőknél egyaránt megtalálták az UW vizsgálatból, ahol a CR szignifikánsan alacsonyabb adipozitással társult. Az NIA J/A kontrollcsoport és a női CR nem különbözött egymástól az adipozitásban, és az NIA-ból származó majmok egyik csoportjának sem volt jelentős hatása a CR-re az adipozitásra. Az NIA J/A és az UW adatok kombinációja különbséget mutatott az adipozitásban a két vizsgálat kontrollja között férfiaknál és nőknél, ahol az NIA majmoknál a testzsír aránya lényegesen alacsonyabb volt. Az NIA J/A kontrollmajmok statisztikailag nem különböztek az UW CR-től a testzsír százalékában mindkét nem esetében. Ezek az adatok az életkor adipozitásra gyakorolt ​​hatását mutatják mindhárom csoportban, és azt mutatják, hogy a CR adipozitásra gyakorolt ​​hatását az UW majmok mindkét csoportjában, az NIA-ra pedig csak a hím J/A esetén figyelték meg.

Az adipozitás százaléka (zsír (g)/teljes testtömeg (g)) az UW és NIA hím és nőstény majmok során végzett DXA (kettős röntgenabszorpciós energia) arányokból számítva, életkor szerint csoportosítva, amelyben a J/A hím fiatalkorúakat és serdülőket tartalmaz a kiindulási állapotban lévő állatok, a nőstény J/A csoportba a fiatalkorúak és a felnőtt állatok, az idős állatokba az idős állatok tartoznak. A mezőben fehérrel jelölt számok az egyes adatokhoz hozzájáruló egyes állatok számai, az adatokat átlagként ± az átlagértékkel adják meg.

Teljes méretű kép

Élelmiszerbevitel (napi érték kalóriákban) az UW és NIA hím és nőstény majmok életkor szerint csoportosítva, amelyben a hím J/A magában foglalja a serdülőket és serdülőket, a J/A nőstények között a serdülőket és a felnőtteket, az idősekben pedig az előrehaladott kort. állatok beszállás. A mezőben fehérrel jelölt számok az egyes adatokhoz hozzájáruló egyes állatok számai, az adatokat átlagként ± az átlagértékkel adják meg.

Teljes méretű kép

A CR hatása a betegség előfordulására

Az egészségügyi tartalék fogalma viszonylag friss fejleményt jelent az öregedéssel kapcsolatos kutatások területén, amelyben megkülönböztetik a kronológiai életkort és az egészségi állapotot 34. Hagyományosan az átlagos és a maximális várható élettartam növekedését a késleltetett öregedés jeleinek tekintették, az egészség javulását pedig a hosszú élet szükséges és nyilvánvaló részének tekintették. A perspektíva kissé elmozdult az egészség és a morbiditás nagyobb hangsúlya felé, ezért az intervenció, amely a megnövekedett hosszú élettartam hiányában is javított egészséget nyújt, az öregedő beavatkozás rendkívül kedvező és jogos példája. Az életkor előrehaladtával a rhesus majmok sok emberre érzékeny állapotra érzékenyek. A leggyakoribbak a rák, a szívbetegségek, valamint az immunműködési zavarokkal és a gyulladással járó állapotok, és ezekre példákat azonosítottak majmokban az öregedési vizsgálatokban és a CR-ben mind NIA-ban, mind UW-ban (4. kiegészítő táblázat).

A keringő glükózszinteket (mg dl-1) az UW és NIA hím és nőstény majmok esetében jelentik életkor szerint csoportosítva, amelyben a hím J/A magában foglalja a serdülő és serdülő állatokat, a nőstény J/A magában foglalja a serdülő és felnőtt állatokat, valamint az öregeket. magában foglalja az előrehaladott életkorú állatokat. A mezőben fehérrel jelölt számok az egyes adatpontokhoz hozzájáruló megfigyelések száma, az adatok átlag ± átlag.

Teljes méretű kép

Az állatorvosok kétévente dokumentálták a majmok fizikai állapotát és általános egészségi állapotát a vizsgálati helyeken, és megmutatták az azonosított betegségeket vagy rendellenességeket. A morbiditási görbék előállításához azt a kort használták fel, amikor a majomnál először diagnosztizálták az életkorral összefüggő állapotot (6. ábra). Az életkorhoz kapcsolódó állapotok közé tartoztak a szarkopénia, az oszteoporózis, az ízületi gyulladás, a diverticulosis, a szürkehályog és a tartós szívzúgások, az életkorral összefüggő betegségek mellett, beleértve a rákot, a cukorbetegséget és a szív- és érrendszeri betegségeket. A kockázati regresszió Cox-arányos modellezése azt mutatta, hogy az életkorral összefüggő állapotok 2,7-szeresére fordultak elő a kontrollállatoknál a CR-vel összehasonlítva az UW majmoknál (HR: 2665; CI: 1 527-4 653; P = 0, 0006). Az NIA J/A kohorszban az életkorral összefüggő állapotok kétszer olyan magasak voltak, mint a kontrollmajmokban a CR-hez képest (HR: 2091; CI: 1 169-3 641; P = 0,0125) (5. kiegészítő táblázat; 2. ábra). Az öreg NIA-majmok előrehaladott kora kizárta az életkorral kapcsolatos állapot első előfordulásának kimutatását.

a ) A grafikonok az életkorral összefüggő betegség, rendellenesség vagy állapot első előfordulását mutatják az UW (fent) és az NIA J/A (alul) kombinált hím és nőstényekben. Az ábrához kapcsolódó statisztikákat a kiegészítő információk, a 4. kiegészítő táblázat tartalmazza. b ) Az uralkodó, életkorral összefüggő állapotok előfordulása főemlősökben a kontroll állatokban és az UW-ból és NIA-ból származó CR állatokban (kombinált J/A és öregedés). Az összehasonlító vizsgálatokhoz a rákot és a szív- és érrendszeri rendellenességeket a boncolás előfordulási gyakoriságaként jelentik, és az elhullott állatok százalékában fejezik ki.

Teljes méretű kép

vita

Összegzésképpen: az NIA és az UW nem emberi főemlősök öregedésének és a CR-tanulmányoknak az emberi öregedés és az emberi egészség szempontjából releváns központi koncepciójával foglalkoznak: hogy a főemlősök betegséggel szembeni sebezhetőségének életkorral összefüggő növekedése képlékeny, és hogy maga az öregedés ésszerű célpontot jelent a beavatkozás számára. Az elmúlt két évtizedben jelentős előrelépés történt a rövid életű fajok öregedésével kapcsolatos kutatások terén, és a CR mechanizmusainak vizsgálata kiemelkedő volt ebben a munkában. Különösen informatív lesz annak meghatározása, hogy a közelmúltbeli 52, 53 publikációkban ismertetett öregedési konszenzus jellemzői mennyire nyilvánulnak meg a főemlősök öregedésében is. A két erősen kontrollált majomvizsgálat során tárolt szövetek és longitudinális adatok egyedülálló erőforrást jelentenek, amelyet fel lehet használni a főemlősök CR-re reagáló kulcsfontosságú útjainak azonosítására, az öregedés alapbiológiájának főemlősökre jellemző aspektusainak feltárására és az öregedés alapvető biológiájának feltárására. molekuláris alapja az egészség és az öregedés táplálkozási modulációjának. A CR által befolyásolt folyamatok elsődleges célpontok lennének az életkorral összefüggő morbiditás ellensúlyozására szolgáló klinikai beavatkozások kidolgozásában, és a CR mechanizmusaiban szerepet játszó tényezők meghatározása kulcsfontosságú lesz ezen ötletek klinikai kutatásba és az emberi egészségügybe történő bevezetésében.

mód

Állatgondozás

A tartás és az állatok gondozásának sajátosságait másutt részletesen ismertették 20, 21. Röviden, minden állatot az 1966. évi állatjóléti törvény (89–544. Közjog) rendelkezéseinek, valamint annak későbbi módosításainak, valamint az „Útmutató az állatok gondozásához és használatához” című dokumentumban foglalt előírásoknak megfelelően tartanak fenn. Laboratóriumi állatok (NIH 85–23. Publikáció). Az állatok helyiségeit ∼ 21 ° C hőmérsékleten és 50–65% páratartalom mellett tartják. A helyiségvilágítást 12 órás világos, 12 órás sötét időzítéssel automatikusan vezérlik. Az állatokat az állategészségügyi és kutatószemélyzet, valamint az állatorvosi személyzet rendszeresen ellenőrzi az egészségi állapotuk szempontjából. Az UW és az NIA tanulmányait a Wisconsini Egyetem - Madison Graduate School és az Idősödő Intézményi Állattenyésztési és Felhasználási Bizottságok Országos Intézete által jóváhagyott protokollokkal összhangban végezték.

Statisztikai analízis

Az adatok elérhetősége

A jelenlegi vizsgálat során elemzett adathalmazok a megfelelő szerzőktől ésszerű kérésre rendelkezésre állnak.

További információ

PDF fájlok

További információ

Kiegészítő ábrák és kiegészítő táblázatok.