A karnitin elengedhetetlen az energia-anyagcseréhez, lehetővé teszi a hosszú láncú zsírsavak bejutását a mitokondriumba és azok későbbi oxidációját. Így a vázizom és a szívizom energiaszolgáltatója. A karnitin fő forrása az étrend (hús és tejtermékek), a karnitin csak 25% -a képződik a szervezetben. A karnitin metabolizmusának rendellenességei lehetnek elsődleges (genetikailag meghatározott) és másodlagos (szerzett). A karnitin metabolizmusának veleszületett hiánya ritka betegség, de a gyermekeknél már csecsemőkorban súlyos, akár életveszélyes helyzetek (hipoglikémia stb.) Kockázatát jelenthetik. A megszerzett karnitin-hiány általános gyengeséggel, fáradtsággal és adynámiával járhat.
Etiológia
A karnitin anyagcseréjének zavarai közé tartozik különösen annak hiánya.
Karnitin-hiány (az MKCH10 szerint a betegségek csoportjába tartozik: E71.3 A zsírsavcsere zavarai) olyan anyagcsere-állapot, amelyben a karnitin koncentrációja a plazmában és/vagy a szövetekben alacsonyabb, mint a normális testműködéshez szükséges szint. Az alacsony karnitinszint biológiai hatásai klinikailag nem lehetnek szignifikánsak, csak akkor nyilvánulnak meg, ha szintje a normál érték kevesebb mint 10-20% -ára esik. A karnitin-hiány az izmok, a máj, a vesék vagy a központi idegrendszer működésében nyilvánul meg. A karnitinhiány leggyakoribb klinikai megnyilvánulása az ún hipoketotikus hipoglikémia, amelyet éhezés, gyulladásos betegségek vagy stressz okozhat. Ez azonban hepatopathiaként, metabolikus kardiomiopátiaként vagy encephalopathiaként is megnyilvánulhat. A karnitinhiány okainak áttekintése a Tab. nem. 1.
Elsődleges karnitin-hiány genetikai rendellenesség, amelyet leggyakrabban a következők okoznak:
- karnitin transzporter hiánya a plazmamembránban (karnitin-palmitoil-transzferáz, CPT),
- hiány karnitin/acilkarnitin transzlokáz (CACT), szerepe nincs pontosan tisztázva, az acetil CoA feleslegének eltávolítására szolgál,
- hiány rövid láncú (SCAD), közepes (MCAD) vagy hosszú (LCHAD) zsírsav-acil-CoA dehidrogenázok,
- karnitinfelvételi hiba (karnitinfelvételi hiány CUD) vagy annak fokozott lebomlása/kiválasztása a vizelettel, ami szisztémás karnitinhiányhoz vezet.
A genetikailag hiányos karnitin transzporter hiányának gyakorisága Japánban 40 000 újszülöttből egy, az Egyesült Államokban 140 000-ből 1, az Egyesült Királyságban 15 500-ból 1, a Feröer-szigeteken 1 300-ból újszülött. Az újszülöttek szűrésén (NS) kimutatható 10 örökletes anyagcserezavar (DMP), az aminosav-anyagcsere, a szerves savak, a zsírsavak béta-oxidációja és a karnitin-rendellenességek aránya viszonylag magas Szlovákiában 1: 1 549, a roma népcsoport körülbelül 300% -kal magasabb (1: 931; Dluholucký és Knapková, inVitro 4/2016). 2013. január 1-je óta a következő örökletes zsírsav-oxidációs és karnitin-rendellenességeket vizsgálták tandem tömegspektrometriával (LC-MS/MS) Szlovákiában a Szlovák Köztársaság Újszülött Szűrő Központjában (Besztercebánya):
- MCAD - Közepes láncú MK acil-CoA dehidrogenáz hiány,
- VLCAD - nagyon hosszú láncú acil-CoA dehidrogenáz MK hiány,
- LCHAD - hosszú láncú 3OH acil CoA dehidrogenáz MK hiány,
- CPT I - karnitin-palmitoil-transzferáz I-hiány.,
- CPT II - karnitin-palmitoil-transzferáz II-hiány.,
- CACT - karnitin-acilkarnitin-transzlokáz hiány.
Időszakában 2013 - 2017-ben összesen 281 394 újszülöttet vizsgáltak meg, az egyes hiányformák előfordulása a Tab. nem. 2. A karnitin anyagcserezavarok előfordulási gyakorisága 1: 731 élveszületés (Prof. Dluholucký adatai, SCN SR Banská Bystrica).
Karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) rendszer két különálló fehérjéből áll, amelyek a külső (CPT1) és a belső (CPT2) mitokondriális membránokban helyezkednek el. Míg a CPT2 egy mindenütt jelenlévő fehérje, kimutatták, hogy három a CPT1 szövet-specifikus izoformái:
- máj (A),
- izom (B),
- agy (C).
Az intracelluláris karnitin hiánya rontja a hosszú láncú zsírsavak belépését a mitokondriumba. Ennek eredményeként a hosszú szénláncú zsírsavak nem állnak rendelkezésre a béta-oxidációhoz és az energiatermeléshez, valamint a ketontestek előállításához (amelyeket az agy energiaforrásként használ), és a máj glükoneogenezise is károsodott.
CPT1 enzimhiány esetén a megnövekedett C0/(C16 + C18) arány és a megnövekedett (C16 + C18: 1)/C2 arány jellemző megállapítása. Mivel a hosszú láncú zsírsavak nem szállíthatók a mitokondriumba, a hosszú zsírsav-észterek intracellulárisan halmozódnak fel a citoszolban, az acil-CoA megkötődik, és a béta-zsírsavak béta-oxidálódnak. Ez különösen az éhezés alatti elégtelen energiatermeléssel és a megnövekedett energiaigénnyel (láz, stressz) nyilvánul meg. Klinikailag az 5. életév körül nyilvánul meg ismételt támadásokként az ún Reye-szerű epizódok (hepatocerebrorenalis elégtelenség). Ritkábban akut roham során szívkontraktilitási rendellenességek, kardiomegalia és aritmiák, vagy szívsteatózis fordulhatnak elő. A terhesség akut zsírmájáról (AFLP-szindróma) beszámoltak néhány CPT 1-hiányos gyermek édesanyjánál.
Karnitin-acilkarnitin-transzlokáz (CACT) hiánya
Az újszülöttek szűrésének megállapítása az megnövekedett palmitoil-karnitin (C16) és megnövekedett arány (C16 + C18: 1)/C2. Translocase hiány esetén a hosszú acilkarnitinek nem szállíthatók a mitokondriumba, és rendelkezésre állnak a zsírsavak béta-oxidációjához. A test nem képes reagálni az éhezés során a zsírsavakból származó energiatermelés iránti fokozott igényre vagy a megnövekedett energiaigényre (láz, stressz). A CACT hiány újszülöttkori formája nekrotikus hepatopathiában és hyperammonaemiában, hipotenzióban és aritmiákkal járó kardiomiopátiában nyilvánul meg. Későbbi (infantilis) forma később jelentkezik gyermekkorban hipoglikémiával, kardiomiopátia nélkül. A kezeletlen betegség a korai halálozás magas kockázatát jelenti, de nem világos, hogy a korai betegek kezelése javítja-e a betegség klinikai lefolyását is.
A karnitinhiányként megnyilvánuló egyéb betegségek a következők. Rövid szénláncú zsírsav acil-CoA dehidrogenáz hiány (SCAD), amelyben alacsony karnitin-koncentráció fordul elő, megnövelte a specifikus biomarker C4-acilkarnitin és etilmalonsav szintjét. Klinikailag a korai gyermekkorban izomgyengeséggel járó akut acidózisként, a betegség második "felnőtt" formája pedig középkorban "lipidtároló" myopathiaként jelentkezik. A megnyilvánulás nagy fizikai megterhelés után, éhezés vagy tartós fertőző betegségek esetén, vagy zsírban gazdag étrend elfogyasztása után következik be. A szlovák lakosság körében megnövekedett SCAD gyakoriságot írtak le (1: 100 a roma népességnél, míg a nem roma népességnél csak 1: 9.745). Az SCN SR-ben végzett szűrés eredményei a BB-ben a 2013 és 2016 közötti időszakban a SCAD diagnózisának megerősített 62 betegéből több mint 80% volt roma (Lisyová et al., 2018, Dluholucký és Knapková, 2017). A 2013-2017 közötti időszakban összesen 285 SCAD-s beteget fedeztek fel (Dluholucký - a CSN SR és a DFN BB közzé nem tett adatai).
Közepes láncú zsírsav acil-CoA dehidrogenáz hiány (MCAD)
Ez a hiány hosszan tartó éhezés és/vagy megnövekedett energiaigény (műtét, láz, stressz) időszakában nyilvánul meg, amikor az energiatermelés nagymértékben a zsíranyagcserétől függ. A zsírsavak és potenciálisan mérgező származékaik az egyik mitokondriális enzim hibája és az alternatív energiaforrások elégtelen termelése miatt halmozódnak fel. Ebben a DMP-ben fontos az étrend és az olyan intézkedések, mint az elegendő glükóz és szénhidrát biztosítása, ha megnövekedett az energiaigény (gyakori légúti fertőzések, lázas betegségek stb. Esetén). A DMP-szűrés bevezetése előtt egy 15 hónapos roma fiú esetét írták le Szlovákiában, akinél a betegség súlyos hypoglykaemia, alacsony karnitinszint, eszméletvesztés, epi-rohamok, megemelkedett aminotranszferázok légúti fertőzés során jelentkezett és csökkent a szabad karnitin. A DNS-elemzés megerősítette az MCAD gén K329E (G985) mutációját homozigóta állapotban (Bzdúch et al., 2001).
Hiányban nagyon hosszú láncú zsírsav-acil-CoA dehidrogenáz (VLCAD) a tetradecenoil-karnitin megnövekedett koncentrációja (C14: 1) és a megnövekedett C14: 1/C2 arány. Klinikailag a kép hasonló az MCAD-hoz. A VLCAD akut megnyilvánulásokkal járhat, és magas mortalitással (az újszülöttben cardiomyopathia és aritmia, hepatopathia, rhabdomyolysis formájában) és hirtelen halálsal jár, ha nem kezelik időben. Vannak azonban enyhébb lefolyású esetek is.
Karnitin szintézis hiánya általában nem jár jelentős klinikai megnyilvánulásokkal, mert a karnitin 75-80% -át a szervezet táplálékból nyeri. A karnitin szintézis útjának részét képező és az X kromoszómán elhelyezkedő TMLHE gén törlése férfiaknál gyakoribb, és nem diszmorf autizmussal jár együtt (330 autizmusban szenvedő betegből kb. 1-ben fordulhat elő rendellenesség; Celestino-Soper et. al., 2012). Az autizmussal élő gyermekeknél a karnitin beadásának hatását is figyelemmel kísérik.
Másodlagos karnitinhiány az, amikor ezt az állapotot más anyagcserezavarok (pl. Zsírsav oxidációs rendellenességek, szerves aciduria) okozzák, a karnitin kimerülése másodlagos lehet a metabolitok - acilkarnitin és a vesesejtekben az acilkarnitinek (leggyakrabban a gátolt karnitin transzport) képződése miatt. krónikus vesebetegségben). A zsírsav-oxidációs rendellenességek a lipidek túlzott felhalmozódását okozzák az izomban, a szívben és a májban, miopátiához (ami a szívet is érinti) és hepatomegáliához vezethetnek. A hosszú láncú acilkarnitinek mérgezőek, és proarritmogenikus hatást fejthetnek ki a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával. Enkefalopátia alakulhat ki a ketontestek csökkent hozzáférhetősége és a visszatérő hipoglikémia miatt.
A karnitinhiány veszélyben van a koraszülések nem érik meg az újszülötteket a veserendszer éretlensége és a károsodott karnitin bioszintézis miatt (ezek a gyermekek szigorúan függenek az exogén karnitin-ellátástól, hogy fenntartsák a normál plazma karnitinszintet). A karnitinhiány iatrogén is előfordulhat, például. az epilepszia vagy a helytelenül formulált parenterális táplálás kezelésére használt valproáttal és más antikonvulzánsokkal történő kezelés során (1. táblázat).
Megnövekedett karnitin-koncentráció
Az L-karnitin pótlása nem ritka redukáló diéták (zsírégetők) vagy sportolóknál. A karnitin támogatja és növeli az állóképességet a sportteljesítmények során, fontos a lábadozásban, megakadályozza a fáradtság gyors megjelenését a testmozgás során. (Roger Fielding et al., 2018)
A karnitin beadása különféle betegségekben
Az elmúlt években számos tanulmány a kutatásra összpontosított az L-karnitin és acetilezett acetil-L-karnitin-származéka (ALCAR) terápiás potenciálja számos rendellenesség (például hipoxiás-iszkémiás központi idegrendszeri károsodás, traumás agysérülés, Alzheimer-kór, demencia, szenilis szarkopénia, fáradtság-szindróma stb.) neuroprotektív kezelésében (Malaguarnera et al., 2007). Az acetil-L-karnitin (ALCAR) neurobiológiai tulajdonságok, amelyek magukban foglalják az alábbiak modulálását: (1) agyi energia aktivitás és foszfolipid anyagcsere; (2) sejtes makromolekulák, ideértve a neurotróf faktorokat és a neurohormonokat; (3) szinaptikus morfológia; és (4) több neurotranszmitter szinaptikus átvitele.
L-karnitin beadása (4-9 g karnitin naponta) akut miokardiális infarktus (MI) után 2 hónap alatt 27% -kal csökkent a teljes mortalitás, 65% kamrai aritmiák és 40% angina pectoris, de nem csökkentette a szívelégtelenség vagy a visszatérő MI kockázatát (DiNicolantonio et al., 2013, metaanalízis).
A karnitin-kiegészítőkkel (napi 3-4 g/hét egy héten keresztül) végzett kezelés enyhítette a fáradtságot rákos betegek kemoterápia során, és pozitívan hatott végérvényesen beteg rákos betegeknél is (Graziano et al., 2002; Cruciani et al., 2004). Mindkét vizsgálatban a legtöbb beteg alacsony karnitin-szinttel rendelkezett a kiegészítés előtt.
A karnitin beadásának hatását is vizsgálták a alkoholmentes májbetegség (NAFLD), akiknél a kiegészítés mind a májenzimek, mind az inzulinérzékenység javulásához vezetett (Malaguarnera et al., 2010). Az inzulinérzékenység javítására irányuló L-karnitinnel végzett vizsgálatok metaanalízise megerősíti jótékony hatását, de hosszú távú randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok hiányoznak (Xu és mtsai, 2017).
A karnitin beadását is ellenőriztük u meddőségben szenvedő férfiak, de napi 3 g karnitinnel történő kiegészítés 24 hétig nem javította a spermiumok mozgékonyságát, vagy nem növelte a mobil spermiumok teljes számát a placebóhoz képest (Sigman et al., 2006).
Egészségügyi kockázatokat okozhat a túlzott karnitinbevitel?
Körülbelül napi 3 g karnitin adagban a kiegészítés hányingert, hányást, hasi görcsöket, hasmenést okozhat (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/#en20). Ritka mellékhatások közé tartozik az urémiás betegek izomgyengesége és epilepsziás betegeknél görcsrohamok.
A karnitin szélesebb körű terápiás alkalmazását nemcsak a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok hiánya, hanem az a tény is akadályozza, hogy - mint minden kezelés - ennek is vannak kockázatai.
Az L-karnitin tartalmaz kémiai szerkezetében trimetil-amint is, egy olyan anyagot, amely a bél mikroflóráján keresztül képződik kolinból és foszfatidilkolinból, és így trimetil-amin (TMA) néven ismert köztiterméket képez. Egy rangos folyóiratban Természetgyógyászat voltak r. Koeth és munkatársai 2013-ban publikált kutatási eredményei, amelyek azt mutatták, hogy a bél mikrobiómája trimetil-amint (TMA) termel, amelyet tovább metabolizálnak proaterogén trimetil-amin-N-oxiddá (TMAO) és vörös húsú L-karnitinből, ezáltal felgyorsítva az érelmeszesedést (Koeth et al., 2019).
Diagnosztika
Prenatális diagnózis
Újszülött szűrése
Mivel 2013-ban az örökletes anyagcserezavarok (DMP) vizsgálatait is kiegészítették a szlovákiai szűréssel, és ezen belül a mitokondriális zsírsav oxidáció rendellenességeivel kapcsolatban is (MCAD, VLCAD, CPT I., CPT II., CACT, LCHAD).
A szabad karnitin C16: 0 (palmitoil-karnitin) és C18 acilkarnitinek (C18: 1, oleinsav és linolsav C18: 2) megnövekedett arányát a gyermek életének 4. napján vett újszülött vércseppből tandem tömegspektrometriával vizsgálják. (MS/MS) (Fingerhut és mtsai, 2001, Sim és mtsai, 2001).
Szülés utáni diagnózis
A szülés utáni diagnózis támogató laboratóriumi vizsgálatokon, vér metabolit teszteken és genetikai teszteken alapul.
A laboratóriumi eredmények alátámasztása: