absztrakt

A kontrollcsoport (NV, n = 16) plazmaszintje a 0, 0, 5 vagy 2,0 μg/kg hCRF injekció beadását követő 90 perctől balra, az ACTH a felső oldalon és a kortizol alul, a plazma szintje a metadonnal fenntartott alanyok (MM, n = 8) a jobb oldalon láthatóak, átlag ± SEM-ben kifejezve.

Teljes méretű kép

Dózis-válasz normál önkénteseknél

A kontroll csoport hCRF-re adott válaszát, az ACTH és a kortizol 90 perces AUC értékeként kifejezve, a 2. ábra mutatja. Az ANOVA ACTH AUC a hCRF dózisának szignifikáns hatását mutatta, F (2, 30) = 18, 97, p

faktor

A kontrollanyag (NV) dózis-válaszát a hCRF-re az ACTH és a kortizol 90 perc AUC-ként kifejezve mutatjuk be. Az ANOVA szignifikáns hatást mutatott a hCRF dózisra az egyes hormonokra. Newman - Keuls post hoc tesztek azt mutatták, hogy az ACTH válasz 0,5 μg/kg hCRF-re szignifikánsan magasabb volt, mint a 0 placebo-adag, és a 2,0 μg/kg dózis-válasz szignifikánsan magasabb volt, mint a 0,5 μg/kg dózis. A kortizolra adott válasz eltérő volt: mindkét dózis szignifikánsan megnövelte a kortizol plazmáját a 0. dózisú placebóhoz viszonyítva, de a 2,0 μg/kg-ra adott válasz nem volt szignifikánsan magasabb, mint 0,5 μg/kg esetén.

Teljes méretű kép

Különbség a normál önkéntességet folytató alanyok és a metadon között

Az ANOVA ACTH AUC-k, csoport × dózis, ismételt mérésekkel az utolsó faktorra, nem mutattak szignifikáns fő hatást a betegcsoportban, F (1, 22)

Balra: az egyes csoportok átlagos (+ SEM) 90 perces AUC ACTH értéke minden adag után. A csoportdózisú ANOVA szignifikáns dózishatást és szignifikáns csoportdózis interakciót mutatott. A tervezett összehasonlítások azt mutatták, hogy bár a 0 dózisú placebo csoportban nem volt különbség a betegcsoportok között, a metadon csoport (MM) szignifikánsan nagyobb volt (* p

Megmutatjuk az ACTH és a kortizol AUC átlagos (+ SEM) növekedését a placebóhoz képest. Az ACTH növekedésének ANOVA-ja az alany, a dózis és a csoport-dózis kölcsönhatásának jelentős fő hatását mutatta. A tervezett összehasonlítás 2,0 μg/kg mellett azt mutatta, hogy a metadoncsoport (MM) válasza szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoporté (NV).

Teljes méretű kép

VITA

Az első bizonyítékot arra, hogy az axiális HPA funkciót befolyásolja a rövid hatású opiátok beadása emberben, Eisenman 1958-ban rögzítette, és megállapította, hogy a vizelet 17-ketoszteroid szintje csökkent a krónikus morfin ciklusok alatt (Eisenman és mtsai, 1958, 1961, 1996 ). 1969). A heroinfüggőségről és a kezelésről szóló későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az aktív heroinfogyasztás összefügg a HPA tengely szuppressziójával, a korai absztinencia és a HPA tengely aktiválása, valamint a HPA tengely működésének normalizálása hosszú távú heroin absztinenciával a hosszú hatású opioid farmakoterápiában. (Kreek, 1972, 1973, 1978; Cushman Jr és Kreek, 1974; Opensel és Kreek, 1975).

Míg az endogén opioid rendszer hatása a HPA tengelyek metadon fenntartására gyakorolt ​​érzékenységére normalizálódhat, egyelőre nem tudni, hogy a HPA tengely összes komponense, például a CRF felszabadulása és szintje normalizálódik-e a metadon fenntartó terápiával. Vale és munkatársai (1981) kezdeti jellemzése óta számos tanulmány kimutatta, hogy a CRF az emlős agyában expresszálódik. A CRF hipotalamikus felszabadulása a paraventrikuláris magból aktiválja az agyalapi mirigy elülső proopiomelanocortin (POMC) termelését, amelyet gyorsan több peptiddarabkává dolgoznak fel, amelyek közül sok biológiailag aktív. Ezek ekvimoláris arányban tartalmazzák az ACTH-t és a béta-endorphinná tovább feldolgozott béta-lipotropint. Állatmodellekkel végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a CRF-aktivitás extra hipotalamusz helyei befolyásolják a szorongásszerű viselkedést, a táplálékfelvételt, az izgalmat, az emlékezetet és a tanulást (Sutton et al., 1982; Ehlers et al., 1983; Krahn et al., 1986; De Souza és mtsai, 1987, Radulovic és mtsai, 1999).

A CRF intravénás beadását követően emberben megfigyelték az ACTH és a kortizol dózisra és válaszra gyakorolt ​​hatását. Emberekben a juh CRF (oCRF), a kereskedelemben kapható CRF, amelyet a klinikai diagnosztikában használnak, hosszabb plazma felezési idővel (73 perc) rendelkezik, mint a humán CRF (hCRF) (27 perc) (például Saphier és mtsai, 1992). Az oCRF dózis-válasz vizsgálata, amely 7 aminosavval különbözik a hCRF-től, 0,001-30 μg/kg dózisok alkalmazásával (Orth et al., 1983) és hCRF 0,01-5 μg/kg dózisok alkalmazásával (Schurmeyer és mtsai, 1984 ) a kortizolra adott látszólagos maximális választ mutatta 3,0 és 1,0 μg/kg feletti dózisok mellett. Mindazonáltal egyik sem ezeknek a tanulmányoknak, sem más publikált oCRF- vagy hCRF-vizsgálatnak a publikált dózis mellett nem sikerült maximális választ elérni (azaz plató nincs) az ACTH-ban a beadott CRF legmagasabb dózisaira. Tanulmányoztuk a hCRF hatásait, mert természetes peptid, és utánozza az endogén ACTH és a kortizol felszabadító impulzusok rövidségét intravénás beadás után (Schurmeyer és mtsai, 1984; Avgerinos és mtsai, 1986).

Ez a vizsgálat 16 egészséges férfi önkéntes és nyolc metadonnal kezelt beteg dózis-válaszhatását mutatta ki az ACTH és a kortizol plazmaszintjeire 0, 5 és 2,0 μg/kg hCRF esetén 0, 5 és 2,0 μg/kg hCRF esetén. Az ACTH válasz 2,0 μg/kg mellett szignifikánsan magasabb volt a metadon csoportban, mint a kontroll csoportban. Ebben a tanulmányban mind a metadoncsoportban, mind a kontrollcsoportban normális választ találtunk a hCRF szokásosnál alacsonyabb dózisára (0,5 μg/kg). Miért figyelték meg az ACTH szignifikánsan nagyobb növekedését a sokkal nagyobb, 2,0 μg/kg hCRF adag után a sikeresen kezelt metadoncsoportban, a kontroll csoporthoz képest továbbra sem tisztázott. Mivel aktív heroinfüggőségben szenvedőknél vagy volt opiátfüggőknél absztinencia alapú vagy hosszú hatású opioid farmakoterápiában nincsenek más CRF-vizsgálatok, nem ismert, hogy az ezekben a csoportokban a hasonló CRF-tesztekre adott ACTH-válasz alacsony vagy normális-e.

A HPA tengelyt érintő betegségek (pl. Kortizolt termelő mellékvese daganat, pánikbetegség és depressziós altípusok), amelyekben az ACTH és a kortizol CRF-re adott válasza alacsonyabb, mint a kontrolloké, a standard válasz normalizálása (100 μg vagy 1,0 μg/kg) dózis CRF sikeres műtéti vagy farmakológiai kezelés után (Muller és mtsai, 1986; Curtis és mtsai, 1997; Zobel és mtsai, 1999). Nem ismert, hogy ezek a reakciók normálisak maradnának-e nagyobb CRF dózisok után.

Megállapították, hogy az alkoholizmus nélküli férfiaknál, akiknek családi kórtörténetében alkoholizmus (FHP) szerepel, alacsonyabb a maximális ACTH-szint, 1,0 μg/kg oCRF mellett, mint azoknál a férfiaknál, akiknek családi kórtörténetében nincs alkoholizmus (FHN) (Waltman et al., 1994). Az alkohol szájon át történő beadása után az FHN-csoport tompa volt az oCRF-re adott ACTH válaszban, míg az FHP-csoport nem. Nem volt különbség a két csoport között a kortizol-válaszban az oCRF-re alkohollal vagy anélkül. Alkoholos betegeknél az akut megvonási tünetek (12-72 órával az utolsó alkoholfogyasztás után) és a középtávú absztinencia (13-42 nappal az utolsó alkoholfogyasztás után) 100 μg hCRF után csökkent ACTH-válaszhoz kapcsolódnak (von Bardeleben et al. Hundt és mtsai., 2001). Bár ezek a megállapítások hasonlóak a súlyos depresszióban tapasztaltakhoz, a szerzők nem tekintették át az affektív állapotokat.

Felmerült, hogy a szorongás, amely a megvonást és a gyógyszer- és/vagy alkoholfüggőséget jellemzi, részben összefüggésbe hozható a CRF-termelő idegsejtek hatásával a hipotalamuszban és az amygdala központi magjában (Richter és mtsai. 1995; Richter és Weiss, 1999). Állatmodellekben a CRF elnyomása az amygdalában egy CRF antagonista közvetlen alfa-helikális CRF (9–41) infúzióval enyhíti az opiát antagonista által kiváltott megvonási tünetek averzív következményeit (Heinrichs et al, 1995). A stressz (vagyis az anya megválasztása az elválasztás előtt) szintén hatással van mind a CRS-re, mind az agyalapi mirigy CRF idegrendszerére, beleértve a megnövekedett CRF szintet a medián hipotalamusz eminenciában és a megnövekedett specifikus CRF kötődést az extraphysealis helyeken (Plotsky és Meaney, 1993; Ladd et. al., 1996). A cerebrospinalis folyadék CRF-szintjének tartós növekedését kimutatták olyan korai életstressznek kitett főemlősökben (Coplan és mtsai, 1996) és poszttraumás stressz-rendellenességben szenvedőknél (Bremner és mtsai, 1997).

A CRF-aktivitás antagonistái csillapítják a CRF szorongásos hatásait. Ide tartoznak a CRF antiszérum, a nem specifikus CRF receptor antagonisták, valamint a CRFR1-specifikus peptid és nem-peptid antagonisták. A CRF-gént nélkülöző egerek azonban továbbra is stressz-indukált viselkedést mutatnak, amelyet egy CRFR1-antagonista gyengít, amely megállapítás egy nem CRF-ligandum (például urokortin vagy egy meghatározatlan CRF-szerű agonista) jelenlétére utalhat, amely aktív a CRFR1 receptoron (Weninger és mtsai, 1999). Ahogy az várható volt, a CRFR1 gént nélkülöző egereknél a stressz reakciója károsodott, ideértve az ACTH és a kortikoszteron felszabadulását is (Smith és mtsai, 1998; Timpl és mtsai, 1998; Lee és mtsai, 2001; Bale és mtsai, 2002) .) Érdekes módon az ACTH és a kortikoszteron bazális szintjét nem befolyásolták a CRFR1 knockout egerekben (Timpl és mtsai, 1998).

A CRF szintén hozzájárulhat a kábítószer által kiváltott stressz relapszushoz heroin, kokain és etanol patkányaiban (Shaham és mtsai, 1997, 1998; Erb és mtsai, 1998; Le és mtsai, 2000). A heroin önadagolásának stressz-indukálta folytatását részben utánozza a központi CRF beadása, és valószínűleg a CRFR1 receptor közvetíti (Shaham et al., 1997; Erb et al., 1998; Lu et al., 2000, 2001). A CRF-antagonista gyengülésének a gyógyszer újrakezdésére gyakorolt ​​hatása összefüggésben lehet az ACTH-közvetített kortikoszteron felszabadulás eltávolításával. Valójában a kortikoszteron beadása megkönnyíti, míg eltávolítása - akár műtéti úton adrenalectomiával, akár farmakológiailag metyraponnal vagy ketokonazollal - csökkenti a kokainadagolást (Goeders és Guerin, 1996; Erb et al., 1998; Goeders et al., 1998; Mantsch and Goeders, 1999;).

Megállapításunk arról, hogy a metadon csoportban a hCRF magasabb, 2,0 μg/kg dózisára az ACTH válasz szignifikánsan növekszik a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a metadon csoportban az agyalapi mirigy fokozott érzékenységére utalhat. Ez a hatás valószínűleg az agyalapi mirigy szintjén kívül esik a vér - agy gáton, mivel a perifériásán beadott hCRF-nek gyenge a központi penetranciája (Martins és mtsai, 1996). Hogy ez a hatás a hipotalamusz hCRF-hatásának is köszönhető-e, nem ismert.

köszönöm

Ezt a munkát részben a DA-P60-05130, a DA00049 támogatások, valamint az Általános Klinikai Kutatóközpont támogatása (M01-RR00102) támogatta az Országos Egészségügyi Intézet kutatási erőforrásainak központjában. Hálásan köszönjük Dr. Pauline McHugh, Dr. Lisa Borg, Abena Amoah, Wan-Xin Feng, David Fussell, Sara Handy, Lauren Hofmann és Benjamin Seides segítségét.