absztrakt

A lisztérzékenység (CD) klinikai megjelenése széles skálán mozog, és az élet 4. és 5. évtizedében egyre gyakrabban diagnosztizálják azokat a betegeket. A CD diagnózisát a gluténmentes étrendre adott válaszhoz kapcsolódó klinikai, szerológiai és morfológiai eredmények kombinációja igazolja. A vékonybél biopsziás mintákban a rendellenességek a minimális (megnövekedett villous intraepithelialis limfociták) és a súlyos (teljes villous zsibbadás és kripta hyperplasia) között változnak. A CD-felismerés azért fontos, mert ennek az állapotnak a megfelelő terápiája megakadályozza a súlyos szövődmények kockázatát.

A lisztérzékenység (CD; gluténérzékeny enteropátia) olyan állapot, amelyben a genetikai hajlamú egyének fokozott immunválaszt mutatnak a prolaminokra, például az étkezési búza-gliadinre és hasonló fehérjékre árpában, rozsban és (opcionálisan) zabban. A CD-diagnózis több okból is fontos:

A legújabb prospektív vizsgálatok eredményei alapján a CD gyakori betegség, amely akár 1: 200 - 1: 300 embert is érinthet a nyugati országokban;

A kezeletlen CD a tünetek és jelek széles körével, morbiditással és esetenként másodlagos halállal társul a neoplasztikus szövődmények miatt;

Gluténmentes étrenddel történő kezelés, általában a beteg életében, megfordítja a klinikai rendellenességeket, és úgy tűnik, hogy megakadályozza a rosszindulatú szövődményeket is (1, 2, 3).

KLINIKAI MEGÁLLAPÍTÁSOK

A CD klasszikus bemutatása súlyos felszívódási szindróma, hasmenéssel, steatorrhea-val és fogyással. Mivel a klasszikus esetek jellemzően gyermekkorban jelentkeznek, a boldogulás képtelensége nagy panasz. A legújabb szerológiai és biopsziás vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a CD finomabb betegség lehet, a protikus megnyilvánulásokat először korai felnőttkorban vagy később diagnosztizálják. Valójában egyes sorozatokban a CD-vel kimutatott betegek körülbelül 25% -át 45-50 éves kor után diagnosztizálják. Az atipikus, késői vagy látens CD-k főbb klinikai eredményei közé tartozik a rövid testalkat, a meddőség, a perifériás neuropathia, a vas- és/vagy foláthiány, az oszteoporózis, a visszatérő hasi fájdalom (gyermekek), az "emésztési zavar" (felnőttek) és a zománc foghibái; a hasmenés általában minimális vagy hiányzik, és a felszívódási zavar csak specifikus vizsgálatokkal detektálható (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). Ezenkívül a közelmúltban kimutatták, hogy az irritábilis bél szindrómával diagnosztizált betegek egy részénél a CD a valódi tünetek oka (11, 12).

Kezelés nélkül a CD (akár virágzó, akár finom) súlyos, hosszú távú szövődményekkel jár. A kontroll populációkhoz képest a következő rendellenességeket határozták meg: \ t

A nyelőcső laphámsejtének megnövekedett kockázata (esetleg nyomelemek, például cink hiányával függ össze) (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Az elsődleges vékonybél adenokarcinómák fokozott kockázata (1, 2, 3, 13, 14, 15);

A non-Hodgkin-limfóma, különösen az enteropátia típusú T-sejtes lymphoma kialakulásának fokozott kockázata. Ez a neoplazma gyakorlatilag csak a CD-ben szenvedő betegekre korlátozódik, akik közül sokan felnőttkorukban rövid ideig folytatták a CD-t. Ez a T-sejtes limfóma "tűzálló folyadékként" nyilvánulhat meg. Kialakulásában az enteropikus T-sejtes limfómát először a vékonybél limfocita elváltozásai jellemzik a cöliákia szövettan hátterében. A neoplasztikus progressziót fekélyes jejunitis és végül nyílt limfóma jellemzi bélfal tömegekkel, elzáródással és vérzéssel. A klonális T-sejtek morfológiája nagyon változó, kis sejtekkel, nagy sejtekkel és vegyes formákkal. A klinikai folyamat jellemzően rövid (13, 15, 16, 17, 18, 19).

Mint már említettük, a szigorú gluténmentes étrend> 5 éven át megszünteti ezeknek a daganatoknak a kockázatát (14).

A kezeletlen CD-vel kapcsolatos egyéb elváltozások közé tartozik a limfocita gastritis és a lymphocyta colitis. Bár e két állapot prevalenciája az újonnan diagnosztizált CD-ben szenvedő betegeknél még mindig nem egyértelmű, fejlődésük diffúz bélérzékenységet jelez a glutén okozta károsodásokra (20, 21, 22, 23). Például CD- és limfocita-gyomorhurutban szenvedő betegeknél a gyomornyálkahártya gluténmentes étrend után normalizálódik vagy normális állapotba kerül (20).

Egy másik kapcsolódó elváltozás a dermatitis herpetiformis (DH), viszkető, papulovesicularis bőrelváltozás, amely szimmetrikusan oszlik el a fejbőrön, a fenéken és a végtagokon. Jellemzője az IgG szemcsés lerakódása az epidermális-dermális csomópontban. A DH-betegek többségének (70-90%) súlyos nyálkahártya-elváltozása lesz a vékonybél biopszián; Ezzel szemben a CD-betegek 10% -ánál DH alakul ki valamikor a klinikai folyamat során. A bőrelváltozások megváltoznak, ha a beteget gluténmentes étrendre helyezik (1, 2, 3, 22, 24).

Végül úgy tűnik, hogy néhány immunrendellenesség társul a CD-vel: szelektív IgA-hiány, inzulinfüggő diabetes mellitus, Sjogren-szindróma és autoimmun pajzsmirigy-gyulladás (1, 2, 3, 25).

patogenezis

A CD patogenezise még nem teljesen ismert. Van genetikai fogékonyság; a CD-ben szenvedő betegeknél a HLA II. osztályú DQ2 és/vagy DQ8 molekulák vannak túlsúlyban. A Gliadin-származékú peptideket HLA II. Osztályú molekulákkal dolgozzák fel, hogy segítsék azokat az érzékeny nyálkahártya T-sejtjeit segíteni, amelyeket valószínűleg kiváltó hatás (például adenovírus 12-fertőzés) aktivált. A segítő T-sejtek aktiválódnak, és megszervezik azokat a változásokat, amelyek enteropathiához vezetnek, ideértve a felszíni epithelium invázióját a CD8 T-sejtek által. A gliadin enterocitákra gyakorolt ​​korai közvetlen toxicitásának egyik komponense szintén javasolt, ami HLA molekulák stimulációjához vezet az enterocitákban és az alapul szolgáló makrofágokban (1, 2, 3, 26, 27).

A transzglutamináz egy normális bélenzim, amely a sérülés során felszabadul és stabilizálja a fehérjék keresztkötését a granulációs szövetben. A gliadin és a transzglutamináz egy neoepitóp képződésével társul, amely antitestválasz célpontjává válik. Így a CD a sejtes és humorális immunválaszok komplex sorozatát képviseli. A közelmúltban a transzglutaminázt epitópként azonosították, amelyet egy anti-endomysialis antitest ismer fel, amely a CD érzékeny és specifikus markere (lásd e cikk "Diagnosztika" szakaszát; 26, 28, 29, 30). A gliadin eliminációja megállítja a nyálkahártya közvetlen károsodását és megszünteti az immunológia által közvetített károsodást elősegítő neoepitóp kialakulásához szükséges szubsztrátot (2, 30).

diagnózis

A vékonybél nyálkahártya biopsziája továbbra is a diagnózis arany színvonala (1, 2, 3). Amint az a következő részben látható lesz, a vékonybél nyálkahártyája különféle rendellenességeket mutathat, a legkevesebbtől a súlyosig. A CD, mint az enyhe tünetek és tünetek okozóinak fokozott ismerete mellett gyakran végeznek szerológiai szűrést a CD-n. A CD legérzékenyebb és legspecifikusabb profilja az anti-transzglutamináz és IgA anti-endomiziális antitestek kimutatása. Tekintettel arra, hogy a CD-s betegek 3% -ának is van IgA-hiánya, ez a kohorsz hamis negatív antiendomysialis antitesttesztet mutat. Az IgG antigliadin autoantitesteket CD-ben szenvedő betegeknél is kimutatják, de kevésbé specifikusak, mint a többi tárgyalt antitest, amelyek más bélgyulladásos megbetegedésekben vannak (31, 32).

A CD diagnózisát a gluténmentes étrendre adott egyértelmű válasz alátámasztja, csökkenő antitest-titerekkel és ismételt nyálkahártya-biopsziával, amely a szövettani eredmények megfordulását vagy a normális megjelenést mutatja. A szövettani remisszió azonban több évig is eltarthat, és általában magasabb a felnőtteknél, mint a gyermekeknél (28, 29, 30, 33). A glutén újrahívását jelenleg ritkán végzik, és csak azokra a csecsemőkre és gyermekekre korlátozódik, akiknél a tehéntej fehérjére való allergia vagy az intolerancia változóan változó, vagy olyan betegekre, akiknek első biopsziája nem tisztázott és/vagy a glutén korlátozásával kapcsolatban kétértelmű reakció lép fel (10).

patológia

Az endoszkópia során a nyombél nyálkahártyájának megjelenése a CD súlyosságától függően változik. A látens CD általában nem mutat súlyos rendellenességeket és normál félköríves redőket mutat. Nyilvánvaló betegség esetén a redők sütött vagy rovátkolt megjelenéssel bírhatnak; súlyos betegség esetén a redők mérete és száma csökkenthet, vagy teljesen hiányozhat (34). Az erek agyi mintázata nyilvánvaló lehet súlyos CD esetén is. A szövettanilag súlyos CD-vel rendelkező betegek egy részénél azonban nyálkahártya normális endoszkópiával rendelkezik, és a félköríves redőkről beszámoltak a duodenitis számos más okával is (35, 36, 37).

A CD klinikai és endoszkópos spektrumának bővülésével a szerológiai pozitív CD diagnózisával kompatibilis szövettani leletek köre is megnőtt:

Emelkedett intraepithelialis limfociták (IEL; 1. ábra). Ez a glutén vékonybél nyálkahártyájára gyakorolt ​​hatásainak első és legérzékenyebb markere; ez tehát a CD fő szövettani jellemzője. A növekedés meghatározása szerint> 40 limfocita/100 felszíni vagy felső kriptás enterocita. Túlnyomó többségük CD2 +, CD3 +; 70-90% CD8 + T-sejt. A CD látens formáiban az IEL növekedése gyakran az egyetlen rendellenesség; a villous építészet és a lamina propria cellularitás a normál tartományban van (38, 39, 40). Az IEL-eket jól orientált villákon kell elvégezni, 3–4 μm vastag szakaszokban. Goldstein és Underhill (40) azt javasolta, hogy a limfociták (≥ 12) csoportosulása a hámban a villusok csúcsán és egyenletesen nyújtson a vilus oldalain, hogy a CD jelen lehet.

patológia

Az 1. típusú hólyagkárosodás. A Villus figyelemre méltó, kivéve az intraepithelialis limfociták enyhe növekedését, különösen a villás hegyén.

Teljes méretű kép

A lamina propria fokozott cellularitása. Villous/kripta rendellenességekkel járó CD esetén megnő a plazma sejtek, limfociták és eozinofilek száma, különösen a nyálkahártya felső felében. Az eozinofilok száma feltűnő lehet; növekedésük azonban párhuzamos a mononukleáris gyulladásos sejtek számának növekedésével, amely megállapítás ellentmond az allergiás enteritis diagnózisának. A neutrofilek szintén a gyulladásos válasz részét képezik, és a lamina propriákban számos lehet (1, 2, 3, 39). Ha azonban cryptitishez vagy kriptatályoghoz társulnak, alternatív diagnózist (például autoimmun enteropathia, peptidkárosodás vagy Crohn-kór) kell megfontolni.

Enterocita károsodás (2. ábra). Látens CD-n vagy minimális eltéréssel rendelkező CD-n az enterociták figyelemre méltóak. Súlyos sérülés esetén azonban az apikális citoplazma tipikusan vakuolizált; maguk a sejtek a normálnál rövidebbek és könnyen felszabadulnak az alatta lévő bazális membránból (1, 2, 3, 38, 39).

III. Típusú károsodás. A kis teljesítmény mellett a kripta hiperpláziájához kapcsolódó kullancsok gyakorlatilag teljes zsibbadása tapasztalható. B, nagyobb teljesítménynél nyilvánvaló a felszíni intraepithelialis limfociták számának növekedése és az enterociták károsodása.

Teljes méretű kép

Atrófia/kripta hiperplázia (2. ábra). Ezek a változások súlyos károkat jelentenek, és csak jól megcélzott szakaszokban értékelhetők (39). A villous-kriptarányok általában értékelhetők, ha négy vagy több kriptát lehet azonosítani párhuzamosan egy biopsziás mintában, egy egymás melletti nangangenciális mezőben. Mélyebb szakaszok átvétele a szövetblokkon felfedheti az ilyen területeket. Azt is meg kell jegyezni, hogy az átfedő és a nyirokcsomókhoz/tüszőkhöz tapadó villiák általában zsibbadnak vagy hiányoznak, és az ilyen területeket nem szabad elemzés céljából kiválasztani.

Mindezek a változások fokálisak lehetnek; ezért egyetlen biopszia hamis negatív eredményekhez vezethet. A diagnosztika hozama nagyobb mintaszámmal (legfeljebb négy) növekszik. Ha csak egy minta érkezik, akkor több szint elérése felfedheti a kóros nyálkahártya területeit (39).

Amint ebből a beszélgetésből kiderül, a CD változásainak szövettani spektruma ugyanolyan sokféle, mint a klinikai megjelenés. Ezeket a morfológiai eredményeket Marsh eredeti osztályozásának módosításával kodifikálták (39; 1. táblázat).

Asztal teljes méretben

A refrakter CD olyan betegek esetére utal, akikről azt gondolják, hogy CD-k vannak, akik klinikailag és szövettanilag nem reagálnak a gluténmentes étrendre. A refrakter CD lehetséges okai a fel nem ismert gluténbevitel, a gluténmentes étrendhez való tapadás hiánya és a lymphoma kialakulása (3). Azok a betegek, akik soha nem reagáltak a gluténmentes étrendre, valószínűleg nem rendelkeznek CD-vel (41). A refrakter CD kóros tulajdonságai nincsenek pontosan meghatározva; a lehetséges megállapítások közé tartozik a megvastagodott subepithelialis kollagénréteg kialakulása, a nyálkahártya-hígítás és a szubkriptikus mononukleáris gyulladás, valamint a lymphoma bizonyítéka (19, 42).

KÜLÖNBÖZŐ DIAGNÓZIS

A klinikai, szerológiai és szövettani eredmények, valamint a gluténmentes étrendre adott válasz együttesen megerősíti a CD diagnózisát a betegek többségében. Egy biopsziában azonban néhány más állapot utánozhatja a CD szempontjait. Ezen állapotok és hasznos differenciáldiagnosztikai pontok közül néhány itt foglalható össze:

Autoimmun enteropátia: kripta sérülése/megsemmisítése; anti-enterocita antitestek az esetek 50% -ában. Kezdet általában a születést követő első 6 hónapban.

Trópusi folyadék: antiendomiális antitestek hiánya; antibiotikum- és folátkezelésre adott válasz.

Gyakori változó immunhiány: a plazmasejtek hiánya vagy hiánya; jelzett lymphoid nodularis hyperplasia; Giardia fertőzések gyakori.

Fertőző (általában vírusos) enteritis: normális IEL.

Élelmiszer-fehérje intolerancia (tojás, tehéntej stb.): Megnövekedett eozinofilek; egyéb allergiás megnyilvánulások (asztma, atópia); válasz az eliminációs étrendekre.

Limfóma kialakulása: atipikus lymphoid infiltrátum; magas gyanakvási index; képalkotó vizsgálatok, amelyek tömeges elváltozásokat mutatnak be.