absztrakt
A cöliákia patogenezisének megértése óriási haladást ért el az elmúlt években. A betegséget az étrendi gluténfehérjékre adott nem megfelelő immunválasz okozza. Ezt az immunválaszt a CD4 + T sejtek vezérlik a lamina propriában, amelyek felismerik a glutén peptideket a HLA-DQ2 és HLA-DQ8 hajlamosító betegségek összefüggésében. 1, 2 Ezek a T-sejtek specifikusak a prolinban és a glutaminban gazdag gluténra, amelyek rezisztensek a proteolízisre, és amelyeket a transzglutamináz 2 (TG2) enzim dezaminált. A lisztérzékenységben szenvedő betegek, akik étrendi gluténnek vannak kitéve, antitesteket termelnek ezen enzim ellen. Itt megvitatjuk, hogy a patogenezis új perspektívája miként vezetett új diagnosztika és kutatás kifejlesztéséhez az új kezelések területén.
diagnosztika
Klinikai szempontok
A lisztérzékenység gyakori rendellenesség (1% -os előfordulási gyakoriság) főleg kakaó populációkban. A betegség minden korcsoportban kialakul, és a legtöbb beteget serdülőkorban diagnosztizálják. A betegséget a búza, a rozs és az árpa gluténfehérjeire adott rendellenes immunválasz okozza. A jelenlegi kezelés a glutén egész életen át tartó kizárása az étrendből. A megnövekedett morbiditás és mortalitás társul a lisztérzékenységgel, de kevesebb, mint azt eredetileg gondolták. Úgy tűnik, hogy a gluténmentes étrenddel történő kezelés csökkenti ezeket a kockázatokat.
A lisztérzékenységnek sokféle klinikai képe van, a tapintható tünetektől, például felszívódási zavaroktól, hasmenéstől, fogyástól és csontritkulástól kezdve olyan homályosabb tünetekig, mint a vas- és folsavhiány, az ízületi fájdalom, a fáradtság és a hasi kellemetlenségek. A cöliákia gyakran hasmenés nélkül jelentkezik, és a cöliákiás betegek akár elhízhatnak is. Tünetmentes betegeket lehet találni. Ezért csak klinikai okokból lehetetlen diagnosztizálni ezt a betegséget. A diagnosztikai feldolgozást számos vizsgálattal hajtják végre, amelyek közül sok immunológiai alapú.
Bélbiopszia
Általánosan elfogadott, hogy a lisztérzékenység diagnosztizálása csak akkor végezhető el, ha a vékonybél morfológiája intraepitheliális limfocitózist, lamina propria T-sejtekkel és plazmasejtekkel való beszivárgást, villi atrófiát és kriptahiperpláziát mutat 3 (1. ábra). A Marsh által javasolt nyálkahártya-változások szakaszát ma már széles körben használják. Korábban úgy gondolták, hogy a diagnózis felállításakor legalább részleges villous atrophiának (Marsh 3A) kell jelen lennie, de ma már sokan a legkisebb változásokat (Marsh 1) is kompatibilisnek tartják az aktív coeliakia betegségével. Fontos, hogy amikor a nyálkahártya változásai különállóak, fontos figyelembe venni a klinikai tüneteket, a szerológiát és a morfológiát. 4 
A megállapított cöliákiás elváltozás a gyulladásos változások és a tipikus morfológiai jellemzők komplex kölcsönhatását mutatja, ideértve a megnövekedett intraepithelialis limfocita számot (IEL), a csökkent enterocita magasságot, a villi atrófiát és a kripta hiperpláziát. A lamina propriában az aktivált T-sejtek és a plazmasejtek sűrűsége megnő. A folyamat hajtó antigénjét, a glutént az antigént bemutató sejtek (APC) mutatják be a lamina propria CD4 + T sejtekben, miután a transzglutamináz 2 (TG2) dezaminálta őket. Fokozott helyi antitest termelés. Az immunglobulin A (IgA) antitestek szekréciós IgA (SIgA) formájában választódnak ki a bél lumenjébe, és az antitestek bejutnak a véráramba. A TG2-vel reaktív antitestek és a dezamidált glutén az aktív lisztérzékenységre jellemző. Az extracelluláris TG2-vel reagáló anti-TG2 IgA antitestek immun komplexeket képeznek, amelyek közvetlenül a hám alatt helyezkednek el. A hámrekesz a veleszületett immunitás számos jelét mutatja az IL-15 epiteliális expressziójával és a természetes gyilkos (NK) receptorokat expresszáló intraepithelialis T-sejtek, például az NKGD2 és az NKG2C aktiválásával.
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
A bélbiopsziákat jelenleg mindig gasztroduodenoszkópiával végzik, de ezt gyakran elégtelen számú és méretű biopsziával végzik. Legalább négy biopsziát kell készíteni, mivel a tipikus cöliákia elváltozások szabálytalanok lehetnek. Egy másik fontos kérdés a patológus megfelelő szövettani értelmezése. A klinikai gyakorlatban ritkán alkalmazzák azt az immunhisztokémiát, amely képes kimutatni a γ/δ T-sejt receptorokat expresszáló T-sejteket.
Antitestek kimutatása
A szerológiai vizsgálatok kulcsfontosságú eszközök a lisztérzékenység kimutatásában. 3 Kezeletlen cöliákiás betegeknél általában megemelkedett antitestek vannak az immunglobulin A (IgA) és az immunglobulin G (IgG) ellen a búzasikér és az autoantigén transzglutamináz 2 (TG2) ellen. Ezek az antitestek különösen akkor tűnnek el, amikor a betegek gluténmentes étrendet kezdenek. A lisztérzékenységben a TG2 mint autoantitestek célpontjának azonosítása előtt ún Endomysium vizsgálat a szöveti szubsztrátok immunfluoreszcens festésével. Az endomízisvizsgálat munkaigényes, és az ELISA-alapú vizsgálatok rekombináns humán TG2-t használnak antigénként. Az ELISA-alapú vizsgálatokat szintén elsősorban a gliadin-glutén alegység elleni antitestek kimutatására használják. Mind az anti-gliadin, mind a TG2 IgA antitestek nagyobb betegségspecifitással rendelkeznek, mint a megfelelő IgG antitestek. Mindkét antigén ellen az IgG antitestek kimutatása ezért csekély klinikai értékű, kivéve IgA-hiányos betegeket. Ez a rendellenesség felülreprezentált a lisztérzékenységben szenvedő betegeknél. Az össz-IgA mérését ezért bele kell foglalni a lisztérzékenység kezelésébe. Ha IgA-hiányt diagnosztizálnak, meg kell mérni a TG2 és a gliadin elleni IgG antitesteket.
Beszámoltak arról, hogy IgA endomysialis autoantitestek (anti-TG2) és gluténfüggő tünetek termelődése a morfológiai változások nélkül is előfordulhat a lisztérzékenységre jellemző HLA típusú egyéneknél. Ez a megfigyelés felvetette azt a kérdést, hogy a bélbiopsziának továbbra is az aranystandardnak kell-e lennie a lisztérzékenység diagnosztizálásában. 7
A TG2 egy többfunkciós enzim, és közvetlenül részt vesz a lisztérzékenység patogenezisében azáltal, hogy módosítja a glutén peptideket egy olyan folyamatban, amelyben a glutamin maradványokat glutaminsavvá deamidálják. A dezaminált peptidek jobban kötődnek a HLA-DQ2 és HLA-DQ8 molekulákhoz, és a lisztérzékenységi betegek bél T-sejtjei előnyösen felismerik az ilyen dezamidált glutén peptideket. 1 A dezaminált gluténpeptidek immunfelismerése nemcsak a T-sejteket, hanem a B-sejteket is érinti. 8 A dezaminált gliadin-peptidek IgA-antitestjeinek szérumvizsgálatai specifitást és érzékenységet mutatnak a lisztérzékenységre, ami nagyon hasonló a TG2-vel végzett vizsgálatokhoz. E két teszt kombinációja kissé magasabbnak tűnik, mint önmagában mindkét teszt, 10, 11, 12, de megnövekedett költségekkel.
Az anti-TG2 antitestek kimutatását három innovatív vizsgálati rendszerbe építették be. (1) Érintési pont tesztet fejlesztettek ki. A teljesítmény nagyon jó, a teszt könnyen használható, és csak egy csepp a beteg véréhez szükséges. Ugyanakkor a laikusok által végzett tárgyalások dokumentálása és az eredmények értelmezése problematikus lehet. (2) A szérum IgA-TG2 antitestek "szivárgást" jelentenek a bélből, mivel az antitesteket általában a bél lumenébe kívánják szekretálni, és mivel először reagálnak a nyálkahártyában lévő TG2 antigénnel. Ezért a nyálkahártyájukban levő anti-TG2 IgA-lerakódások akár ugyanazon antitest normál szérumszintjének jelenlétében14 is felhasználhatók a diagnózisra, de megkövetelik, hogy a biopsziákat folyékony nitrogénben azonnal lefagyasszák. Ez ritkán áll rendelkezésre endoszkópos egységekben. (3) Az IgA-TG2 antitestek helyileg termelődnek a vékonybél nyálkahártyájában. A glutén ex vivo jelenléte B-sejteket indukál a biopsziákban az anti-TG2 IgA szekrécióra. Ezek az antitestek kimutathatók a tenyészet felülúszóiban. A legújabb megfigyelésen alapuló diagnosztikai eljárás még nem érte el az általános elfogadottságot.
Gluténspecifikus T-sejtek kimutatása glutén beadása után
A lisztérzékenység diagnosztizálása akkor lehet nehéz, ha megfelelő diagnózis nélkül gluténmentes étrendet kezdett már a beteg. A klinikai tünetek, a szerológia és a morfológia étrenddel normalizálódik. Ezekben az esetekben a jelenlegi szokásos gyakorlat megköveteli a glutén szájon át történő beadását több hónapon keresztül. Sok beteg vonakodik a gluténnel szembeni hosszabb távú kihívástól. A legújabb megfigyelések azt sugallják, hogy nem szükséges kiterjesztett kihívás. A glutén mindössze 3 napos orális beadása után úgy tűnik, hogy a legtöbb cöliákiás beteg perifériás vérében T-sejtek vannak, amelyek specifikusak a dezaminált gluténpeptidekre. Az ilyen T-sejteket ELISPOT 16-mal vagy HLA-DQ2-gliadin peptid-tetramerekkel történő festéssel lehet kimutatni. 17 Ezek a tesztfunkciók klinikai körülmények között még nem bizonyultak.
HLA tipizálás
A cöliákiában szenvedő betegek túlnyomó többsége hordozza a HLA-DQ2 DQ2.5 variánst. (DQA1 * 05/DQB1 * 02) és a fennmaradó betegek többsége HLA-DQ8. Nagyon kevés cöliákiás beteg, aki nem tartozik a fenti két kategória egyikébe sem, a DQ2.5 heterodimer két láncának egyikét hordozza, azaz a DQA1 * 0201/DQB1 * 02 (DQ2.2) vagy a DQA * 05/DQB1 * 0301 ( DQ7). A DQB1 * 02 hiánya erősen negatív előrejelzője a betegségnek, ezért a HLA tipizálás diagnosztikai eszközként használható.18 A DQ2.5 vagy DQ8 kimutatásának azonban nincs klinikai értéke, mivel a DQ2.5 és a DQ8 egyaránt nagyon gyakori a normális populációban.
Megalapozott kezelés
Gluténmentes étrend
A gluténmentes étrend a lisztérzékenység minden kezelésének alapja, és a megfelelő diagnózis felállítása után ezt minden betegnek ajánlani kell. A gluténmentes étrend búza, rozsárpa és minden kapcsolódó gabonafélék, beleértve a tönköly (búzaváltozatok) nélküli étrendet is tartalmaz. A zab rokon gabonafélék, amelyeket szinte minden coeliacs tolerál, bár a zab intolerancia sporadikus eseteiről számoltak be. Számos, az általános piacra szánt zabtermék szennyezett más gabonafélékkel. Egyéb gabonafélék, köztük a kukorica, a rizs, a cirok és a tef.
Nagyon nehéz bizonyítani a lisztérzékenység által a gluténbevitel biztonságos szintjének bizonyos küszöbét, amely valószínűleg összefüggésben áll a rendellenesség poligénes és multifaktoriális jellegével. A napi 50-100 mg közötti gluténmennyiség biztonságosnak tűnik a lisztérzékenységben szenvedő betegek többségében. 19 Teljesen gluténmentes étrendet nehéz megvalósítani a nemzetközi kereskedelmi ömlesztett élelmiszerek alacsony szennyezettsége és a glutén élelmiszeriparban történő felhasználása miatt. A búzakeményítő kenyéralapként történő felhasználása némi glutént is ad az összterheléshez, és a búzakeményítő néhány országban "megengedett", de nem minden országban. A sör egy másik gluténforrás a sörárpa fehérjetartalma miatt.
Új terápiák
A lisztérzékenység alternatív kezelésére kielégítetlen szükség van. A patogenezis új nézete számos új célt hozott a beavatkozáshoz. Számos új terápia érte el a klinikai vizsgálatokat (1. táblázat).
Asztal teljes méretben
- Töltse le a PowerPoint diát
A terápiák közül kettő célja, hogy megakadályozza a glutén érintkezését a nyálkahártya immunrendszerével; vagy olyan enzimek szájon át történő kiegészítésével, amelyek növelik a glutén lebomlását olyan fragmensekké, amelyek már nem immunstimulánsak 20-21, vagy olyan polimer hozzáadásával, amely elkülöníti a gluténfehérjéket. glutamin-specifikus cisztein proteáz (EP-B2) és prolin-specifikus prolil endoproteáz kombinációja. Ez a két enzim gyomortevékenységgel rendelkezik és egységesen hat. Egy másik enzim, amely hatékonyan bontja a glutént és amelynek gyomortevékenysége is van, az Aspergillus niger prolil endoproteáza. 21 A lisztérzékenységgel kapcsolatos klinikai vizsgálatok folyamatban vannak vagy megkezdődnek a vegyületek ezen csoportjára.
Magának a gluténantigénnek is a célja olyan módosított szemcsék előállítása, amelyek nem rendelkeznek immunstimuláló szekvenciákkal. Ez elérhető hagyományos tenyésztéssel, vagy inkább a szervezet genetikailag módosított megközelítésével. A gluténfehérjék (α- és γ-gliadinok, valamint a gluteninek) több osztályában elhelyezkedő különböző peptidepitópok nagy száma, amelyek a búza genomjában különböző helyeken vannak kódolva, kihívást jelent e módszer sikerének.
Egy másik stratégia a lisztérzékenységgel összefüggő epitheliális gát hibájának kijavítására összpontosít. A fokozott gátlási szivárgás fokozza az immunstimuláló glutén peptidek, valamint más olyan vegyületek expozícióját, amelyek szerepet játszhatnak a bél homeosztázisában. Az AT1001 zonulin inhibitor csökkenti a glutén 23 által kiváltott gátműködési zavarokat, és ez a vegyület belépett a II. Fázisú vizsgálatokba.
Megfontolható a lisztérzékenység kezelése a gluténreaktív CD4 + T-sejtek aktivációjának megakadályozásával is. Ez úgy érhető el, hogy megakadályozzuk a dezaminált peptidek képződését, vagy blokkoljuk a DQ2 és DQ8 HLA molekulákat bemutató glutén peptid kötési helyét. 24 Kutatás folyik olyan gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek befolyásolják ezeket a folyamatokat. A TG2 inhibitorok 24, 25, 26 számos osztályát fejlesztették ki, valamint hasonló vegyületek peptidjeit, amelyek specifikusan kötődnek a HLA-DQ2-hez, és gátolják a glutén peptidek T-sejtek általi felismerését. 27, 28
A gluténra adott CD4 + T-sejt válaszban szerepet játszó glutén epitópok azonosítása szintén megnyitotta a peptid vakcinázás lehetőségét, amelynek célja a gluténreaktív T-sejtek tolerálása. A domináns epitópok azonosítása, amelyekre minden cöliákiás beteg reagál, fontos lépés ennek a koncepciónak a megvalósításában. A siker érdekében azonban ez a megközelítés megköveteli valamennyi epitóp toleranciájának kiváltását (ideértve azokat is, amelyek ritkábban ismerhetők fel) több immunodomináns epitóppal történő oltással. Ez a megközelítés várhatóan hamarosan bekerül a klinikai vizsgálatokba.
Folyamatban van egy II. Fázisú klinikai vizsgálat is coeliakia ellen, annak tesztelésére, hogy a bélfonálféreg-fertőzés megváltoztatja-e a helyi immunválasz rendjét és elnyomja-e a lisztérzékenységet a lisztérzékenységben szenvedőknél. Ha a lisztérzékenység sikeres, ez a kezelés alkalmas a gyulladásos bélbetegségek vizsgálatára is.
A citokin-interferencia-terápiát sikeresen alkalmazták számos autoimmun betegségben, és számos új terápiát fejlesztenek ki ezen a területen. A mellékhatások alacsony elfogadhatósága miatt a lisztérzékenység kezelésében nem valószínű, hogy a celiakia az elsődleges javallat ezen terápiák többségében. Kivétel lehet az anti-IL15 terápia, mivel az anti-IL15 kezelést refrakter celiakiaként vizsgálták. Ha a refrakter celiakia sikeres, a komplikáció nélküli celiakia indikáció lehet.
Záró megjegyzések
A lisztérzékenység számos új diagnosztikai eszköze megjelent, és a patogenezis számos aspektusa jól ismert. Más szempontok kevésbé jól érzékelhetőek, és az új kockázati gének 30 azonosítása valószínűleg növeli véleményünket e lenyűgöző rendellenesség immunmechanizmusáról. A gluténmentes étrenddel való kezelés továbbra is az egyetlen klinikai lehetőség, de számítani lehet arra, hogy a közeljövőben számos új terápiás lehetőség is bevezethető.