befolyásolja

  • elemeket
  • absztrakt
  • Háttér:
  • mód:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • A fő
  • az eredmény
  • vita
  • következtetés
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • További információ

elemeket

  • A rák megelőzése
  • Prosztata rák

absztrakt

Háttér:

Az elhízás agresszív prosztatarákkal társul. Annak megvizsgálására, hogy a súlycsökkenés jótékony hatással van-e a tumorbiológiára és más eredményekre, elvégeztünk egy műtét előtti vizsgálatot elhízott és elhízott prosztatarákos férfiak körében.

mód:

Ez az egyvak, kétkarú, randomizált, kontrollos vizsgálat egy olyan műtét előtti súlycsökkentő beavatkozás (WLI) eredményeit vizsgálta, amely a kalória korlátozás és a megnövekedett fizikai aktivitás (PA) révén körülbelül 1 kg hetente történő fogyást segítette elő. Negyven túlsúlyos, klinikailag igazolt prosztatarákban szenvedő férfit/elhízott beteget randomizáltak egy WLI prekoncepciós vagy kontroll karra; Értékelték a súly, a testösszetétel, az életminőség, a keringő biomarkerek, a génexpresszió és az immunhisztokémiai markerek változását a daganatban és a jóindulatú prosztata szövetekben.

az eredmények:

Az átlagos tanulmányi idő 50 nap volt. A WLI és a kontrollkarok átlagos (sd) pontszámváltozása a következő volt: súly: -4,7 (3, 1) kg vs. -2,2 (4, 4) kg (P = 0, 0508); kalóriabevitel: -500 (636) vs -159 (600) kcal naponta (P = 0,0034); PA: +0,9 (3, 1) vs. +1,7 (4, 6) MET-óra naponta (NS); vitalitás: +5, 3 (7, 44) vs. -1,8 (8, 1) (P = 0, 0491); tesztoszteron: +55, 1 (86, 0) vs. -48,3 (203,7) dl-1 (P = 0,0418); nemi hormont kötő globulin: +14,0 (14, 6) vs. +1,8 (7, 6) nmol 1-1 (P = 0,0023); és leptin: -2, 16 (2, 6) vs. -0,03 (3,75) (P = 0, 0355). Az utánkövetéses Ki67 kontroll szignifikánsan magasabb volt a WLI vs. kontroll karokban. medián (interkvartilis tartomány): 5, 0 (2, 5, 10, 0) vs. 0 (0, 0, 2, 5) (P = 0, 0061) és számos gént szabályoztak felül, például CTSL, GSK3B, MED12 és LAMC2.

következtetés:

A szándékos fogyás vegyesen hat a keringő biomarkerekre, a tumor génexpressziójára és a proliferatív markerekre. A prosztatarákban szenvedő férfiaknak további tanulmányokra van szükségük, mielőtt ajánlanák a fogyást, különösen a gyors fogyást.

A fő

Egy nemrégiben született konszenzusos jelentés szerint az elhízás 13 különböző rákos megbetegedés rizikófaktora, és bizonyítékok gyűlnek össze arról, hogy szerepet játszhat a fatális prosztatarákban (Lauby-Secretan et al, 2016). 8 különböző kohorszból származó 10106 prosztatarákos eset multinacionális vizsgálata hozzájárult ehhez a bizonyítékhoz, és megállapította, hogy a testtömeg-index (BMI: kg m −2) 5 egységnyi előrejelzése esetén a specifikus prosztatarák 8% -kal nőtt mortalitás. (P-trend = 0,01) (Yuan és mtsai, 2015). A meta-analízis 26 479 prosztatarákos beteg között 21% -kal növelte a biokémiai kiújulás kockázatát hasonló súlygyarapodás mellett (relatív kockázat: 1, 21, 95% konfidencia intervallum: 1, 11–1, 31, P

CONSORT diagram.

Teljes méretű kép

A résztvevők jellemzőit az 1. táblázat mutatja. A minta főként középkorú férfiakból állt, akik a faj és az oktatás szempontjából az Egyesült Államok délkeleti részén képviselték a férfiakat (U.S. Census Bureau, 2014). A résztvevők többsége közepesen agresszív prosztatarákban szenvedett, és legalább három további társbetegségről számolt be, körülbelül fele szív- és érrendszeri betegségről, egynegyede pedig cukorbetegségről számolt be. A minta egyenletesen oszlott el az elhízott és a túlsúlyos férfiak között. Az átlagos tanulmányi idő 50 nap volt. Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget a vizsgálat karjai között ezen tényezők egyikében sem.

Asztal teljes méretben

A 2. táblázat a vizsgálat karjától függően figyelemmel kíséri az alapvető különbségeket a testtömeg és az összetétel, az ételbevitel, a PA, a funkció és az állapot, valamint az életminőség tekintetében. Mindkét vizsgálati kar jelentős súlycsökkenést szenvedett a rövid vizsgálati időszak alatt, a WLI-karban 5% -os, a kontroll-karban pedig 2,2% -os súlycsökkenést regisztráltak. A vizsgált időszakban a váll súly- és BMI-különbségei között elértük a küszöbértékeket. A gyenge és a zsírtömeg mindkét csoportban csökkent, a vállak közötti különbségek nélkül. Jelentős összefüggést figyeltünk meg a fogyás és a sovány tömeg vesztesége között, p = 0,632 (P = 0,601).

Asztal teljes méretben

Bár a kiindulási kalóriabevitel a vártnál alacsonyabb volt, feltehetően a közelmúltbeli diagnózis fokozott stresszének, az elégtelen jelentéseknek vagy a táplálékbevitelnek a megnövekedett táplálékfelvétel következtében, amely a tanulmány belépésekor jelentkezett súlycsökkenéssel, a kalóriabevitel jelentősen megnőtt a WLI karos vizsgálat során. kezelőszervekkel. A bevitel szignifikáns csökkenését figyelték meg a makrotápanyagok minden nagyobb csoportjában is; A szénhidrátok, fehérjék és zsírok relatív aránya azonban stabil maradt, és nem különbözött a karok között. Az élelmiszerminőség enyhe csökkenését figyelték meg az idő múlásával mindkét csoportban - ez a hatás az étrendi sokféleség csökkenésének tulajdonítható, a teljes bevitel csökkenésével párosulva.

Mindkét kar a közepes vagy intenzív PA hetenkénti percének enyhe növekedését mutatta, bár nem figyeltek meg különbségeket a karok között, és a PA metabolikus ekvivalens óráinak nettó hatása elhanyagolható volt. Az objektíven mért PA-k enyhe csökkenést mutattak mindkét csoportban. Mindazonáltal nem találtak különbséget a fegyverek között ezekben az intézkedésekben, sem a megfelelőség tekintetében.

Az idő múlásával a legtöbb fizikai vagy érzelmi alosztályban vagy összesített pontszámokban alig történt változás. A kontrollokhoz képest azonban a WLI csoport jelentős javulást mutatott az erekció vitalitása és gyakorisága tekintetében.

Jelentős különbségeket figyeltek meg a karok között a teljes tesztoszteronban és az SHBG-ben, mindkét biomarker a WLI-kar erőteljes növekedését mutatta a kontrollokhoz képest (3. táblázat). A hormon és az azt megkötő fehérje együttes növekedése kiegyenlítette a szabad androgén indexre gyakorolt ​​nettó hatást, amely stabil maradt. A kontrollokhoz képest szignifikánsan csökkent a leptin mennyisége a WLI-karban. Más keringő biomarkerek esetében nem figyeltek meg más különbségeket a karok között. Szintén nem voltak szignifikáns különbségek a karok között a buffy bevonat megfelelő génexpressziójában.

Asztal teljes méretben

Elegendő szövetet nyertek a biopsziák 68% -án és a műtéti minták 100% -án. A 4. táblázat rögzíti az immunhisztokémiai eredményeket mind a tumor, mind a jóindulatú szövetekben, valamint a biopsziás és műtéti mintákban. A kontrollokhoz képest a WLI-kar szignifikánsan magasabb Ki67-szaporodást mutatott a műtét idején. A Ki67 tumor változását a biopsziától a műtétig az egyes résztvevőknél a vizsgálat karjának 2. ábráján mutatjuk be, az adatokat az 1. kiegészítő táblázatban mutatjuk be. A jóindulatú vagy rosszindulatú szövet egyéb tumor markereiben nem figyeltünk meg más különbségeket a karok között. Nem találtunk szignifikáns összefüggést a tesztoszteron, az SHBG vagy a leptin keringő szintje és a tumor proliferáció sebessége között.

Asztal teljes méretben

Ki67 tumor a kontrolloknál (A) és a súlycsökkenés csoportnál (B) a biopsziánál és a műtétnél (P = 0,010198 a kiindulási értéket ellenőrzi a műtét után; P = 0,0128 a kiindulási értéket a kiindulási értékhez).

Teljes méretű kép

A daganat jelzésével és immunválaszával járó top 20 gén hőtérképe prosztatarákos betegek műtéti daganatmintáiban kontrollhoz (bal oldal) viszonyítva a testsúlycsökkenéshez (jobb oldal) a prosztata eltávolítása előtt. A zöld árnyékolás a nem szabályozott géneket, a vörös árnyékolás a szabályozott géneket jelöli, az árnyékolás intenzitása az ismert standardtól való eltérés nagyságát (fekete).

Teljes méretű kép

vita

A rosszindulatú szövetekben tett eredményeink jobban megfelelnek Kristal és mtsai megállapításainak. (2005), aki a Ki67 növekedését állapította meg a testsúlycsökkentő kar 18 hónapos követése során 87 Barrett nyelőcsőbeteg RCT-jében a csökkent kontrollszámokhoz képest. Megállapításaink párhuzamosak egy nemrégiben végzett, 200 emlőrákos betegnél végzett metforminnal végzett műtéti beavatkozással, Bonanni és mtsai. (2012), aki nem elhanyagolható Ki67 növekedést figyelt meg a metformin karban, enyhe súlycsökkenéssel.

A tumor gén expressziójára vonatkozó adatok azonban alátámasztják néhány elvárásunkat. Például megállapítottuk a MAF tumor csökkent szabályozását a WLI férfiaknál; megerősítve Sharad et al. (2011), akik megnövekedett MAF-szabályozást jelentettek magas vagy alacsony BMI-vel rendelkező férfiak daganataiban. Hasonlóképpen számítottunk az EFNA5, az inzulin szekrécióval összefüggő gén szabályozására és találtuk azt; azonban nem tapasztaltunk különbséget a keringő inzulinszintek között a vállak között, valószínűleg a mintánk körülbelül egynegyede farmakológiai kezelésének köszönhetően, akik a cukorbetegség diagnózisáról számoltak be.

Mivel az elhízás csökkent immunstátussal társul (Valdes-Ramos és Benitez-Arciniega, 2007), feltételeztük, hogy az immunválaszhoz kapcsolódó gének fokozottabb szabályozása fogyott férfiaknál. Adataink alátámasztják ezt a hipotézist, mert az MRC1, a HLA-PB1 és a CD86 mind a dendritikus sejtek érésének indikátorai, amelyek azok a sejtek, amelyek leginkább képesek stimulálni a T-sejt immunitását (Karthaus és mtsai, 2012). Ezek az adatok alternatív magyarázatot adnak a WLI csoportban a tumorokban kimutatott megnövekedett Ki67-re is: a súlycsökkenés után megnövekedett tumoron belüli immunaktiváció hozzájárulhat a Ki67 festéssel detektált sejtproliferációhoz. Ez a hipotézis összhangban áll azzal a bizonyítékkal is, hogy a fogyás szabad zsírsavakat szabadít fel a zsírraktárakból és gyulladást okozhat (Calder, 2015), míg a szabad zsírsavak beáramlása általában átmeneti, és a test ezeket üzemanyagként gyorsan felhasználja. gyorsabb fogyás és a PA kis növekedése a maradék "elégetéséhez", nagyobb lehet a gyulladás lehetősége.

Feltételeztük továbbá a DNS-javítási szabályozás növekedését és valóban a POLB és az MDC1 fokozott génexpresszióját a WLI-karban (Wang et al, 2015). A funkcionális AR koaktivátor, az MDC1, a hiszton H3 acetilezésen keresztül befolyásolja az AR célgének cisz-szabályozó aktivitását, és kimutatták, hogy növeli a CWR22Rv1 és LNCaP sejtek növekedését és migrációját (Wang és mtsai, 2015). Lefogyott, talált bizonyíték az immunitás és az inzulin kedvező szabályozása, valamint a DNS helyreállítása.

Ezzel szemben az eredményeink a fokozott transzkripcióval, proliferációval, migrációval és invázióval járó gének, például STAT5B, ATF1, TFEB, PHF6, ACVR1B, MED12, GSK3B és LAMC2, a növekedés 14% -tól (STAT5B) terjedő növekedését is megmutatták. 207% -ra (LAMC2). A GSK3B, MED12 és LAMC2 terápiás célpontként javasoltak a Wnt jelátviteli/B-catenin útvonallal való összefüggésük, AR, PI3K és AKT hatásuk, valamint az agresszívabb prosztatarákhoz való hozzájárulásuk miatt (Edwards et al., 2003; Salas et al., 2004; Barbieri és mtsai, 2012). Ezért a súlycsökkenéssel járó fokozott szabályozásuk aggodalomra ad okot, de megmagyarázhatja a Ki67 növekedését, amelyet a WLI és a kontroll karok esetében észleltek. Egy másik érdekes szabályozott gén az ACVR1B az androgénekkel való kapcsolat, az immunszuppresszió és a karcinogenezis miatt (Nomura és mtsai, 2013).

A CTSL-szabályozás a WLI-hez rendelt férfiaknál is megnőtt. Ez a gén a fehérje katabolizmusához kapcsolódik, és a fogyás és a fogyás kísérheti a sovány tömegvesztést (Parr és mtsai, 2013). A legtöbb fogyókísérlethez hasonlóan szilárd összefüggést is találtunk a súlycsökkenés és a sovány súlycsökkenés között, bár érdekes látni, hogy a súlycsökkenés katabolikus génexpressziós profilokat vált ki a prosztatarákban, amint azt a szív vagy a vázizomzatban megfigyelték. A CTSL szabályozása aggodalomra ad okot, mivel fokozott osteoclast képződéssel, csontfelszívódással, csontvesztéssel és metasztatikus potenciállal társul (Sudhan et al., 2016). Tekintettel arra, hogy a beavatkozás hatékonyan csökkentette a kalóriabevitelt, de nem hatékonyan növelte a PA-t, úgy gondolják, hogy talán a sovány veszteséget enyhíteni lehet, és a CTSL-szabályozás csökkenését csökkenteni lehet, ha képesek vagyunk aktiválni a férfiakat a WLI-ben. kar és tartalmaz mind aerob, mind rezisztív PA-t.

A gazda környezetét tekintve egyértelmű, hogy a WLI szignifikánsan növelte mind az össz tesztoszteront, mind annak kötő fehérjét (SHBG), megerősítve a korábbi vizsgálatok eredményeit (Allan és McLachlan, 2010). A keringő biomarkerekben bekövetkezett jelentős változások ellenére ezek a különbségek nem állnak összefüggésben a Ki67 tumorral. A vállak közötti erekciós gyakoriságbeli különbségek azonban az androgén eltolódásainak következményei lehetnek. A nemi hormonok különbségei mellett mi is, másokhoz hasonlóan (Rosenbaum és Leibel, 2014), a keringő leptin jelentős csökkenését figyeltük meg a WLI kontroll karjaiban vs.

Fontos, hogy a WLI hímek jelentős javulást mutattak a vitalitásban a kontrollokhoz képest. Hasonló különbségeket figyeltek meg a karok között a korábban leírt RENEW tanulmányban (Morey et al, 2009). Bár az életminőségi területeken más eltérések is lehetnek, a kis mintanagysággal járó válasz nagy változékonysága valószínűleg kizárta a különbségek kimutatásának képességét. Ezen túlmenően, bár a beavatkozás sikeres volt a kalóriakorlátozás elősegítésében, ez nem vezetett a PA jelentős növekedéséhez, amelynek magasabb az életminősége (Buffart et al, 2017).

következtetés

Ez a tanulmány, a legtöbb megvalósíthatósági tanulmányhoz hasonlóan, több kérdést vet fel, mint választ, különösen tekintettel a tumor proliferációra gyakorolt ​​váratlan hatásra. Bár az eredményeket körültekintően kell értelmezni, átfogóbb vizsgálatokat igényelnek az eredmények megismétlése és a kérdések megválaszolása érdekében. Pontosabban, amikor a kezelési ciklusban kell törekedni a fogyásra, és hogyan lehet optimalizálni a dózist és a tartalmat? Mi vezet megnövekedett Ki67 festéshez, vajon a tumorsejtek proliferációjának káros növekedésével vagy a helyi immunaktiváció kedvező növekedésével jár-e? Ezen aggályok egy részével foglalkozik az American Society of Clinical Oncology jelentése, amely az elhízás és a rák további kutatására szólít fel (Ligibel et al, 2015).

Hacsak nem ismerünk többet, a vizsgálat eredményei óvatosságot és támogatást igényelnek Caan és mtsai. (2012) és Lennon és mtsai. (2016), akik "az elhízás paradox előfordulását rákban" írják le. Mindkettő rámutat a fogyás lehetséges veszélyeire. Caan és mtsai. (2012) azt javasolja, hogy a rákos túlélők megakadályozzák a súlygyarapodást, nem pedig a fogyást, hacsak nem ismerünk többet, és személyre szabott, súlyalapú súlykezelési stratégiákat követelnek. A mintánkban szereplő cukorbetegség és a szív- és érrendszeri megbetegedések magas előfordulása miatt a súlycsökkenés lehetősége e versenykockázatok enyhítésére nagy, és valószínűleg felülmúlja a rák kezelésének kockázatát. Nyilvánvaló, hogy további kutatásokra van szükség a súlycsökkenés, különösen a gyors fogyás prosztatarák biológiájára gyakorolt ​​hatásának megerősítéséhez vagy cáfolásához.