vérnyomás

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • A klasszikus keringő RAS kardiovaszkuláris és metabolikus hatásai
  • A RAS blokád hatása az öregedés során kialakuló kardiovaszkuláris és anyagcserezavarokra
  • Agyi RAS, magas vérnyomás és öregedés
  • Agyi RAS, inzulinrezisztencia és öregedés
  • Az angiotenzin II és a leptin kölcsönhatásai az autonóm szabályozáson
  • következtetések

elemeket

  • öregedés
  • Vegetativ idegrendszer
  • Kardiovaszkuláris biológia
  • magas nyomású

absztrakt

Az autonóm idegrendszer egyensúlyhiányával járó javasolt funkciók idősödése során. Az öregedés során az autonóm idegrendszer (ANS) egyensúlya elmozdul a szimpatikus idegrendszer (SNS) felé. Ezt befolyásolhatja az agyban az angiotenzin (Ang) II és a leptin keringő vagy lokális szintje. Úgy gondolják, hogy a paraszimpatikus idegrendszer (PSNS) alacsonyabb aktivitása - legalábbis részben - az életkorral összefüggő Ang- (1-7) csökkenésnek tudható be. Az agyvelőben lévő alacsonyabb Ang- (1-7) és magasabb Ang II vagy leptin hajlamosítaná a baroreceptor reflex (BRS) érzékenységének csökkenését a pulzus és a szívfrekvencia variabilitásának (HRV) szabályozására, amelyek az öregedéssel társulnak A BRS és a HRV hozzájárul a célszerv károsodásához, beleértve az anyagcsere-diszfunkciókat emelkedett vérnyomással vagy anélkül. A kép teljes színes változata a Hypertension Research online folyóiratban érhető el.

Teljes méretű kép

A klasszikus keringő RAS kardiovaszkuláris és metabolikus hatásai

A keringő angiotenzin II szintről ismert, hogy az esszenciális magas vérnyomás megállapításaihoz hasonlóan emelkedik az anyagcsere-betegségekben, és szorosan korrelál az inzulinrezisztencia jeleivel. 26, 27 Amint a közelmúltban feltártuk, az angiotenzin II számos mechanizmus révén elősegítheti az inzulinrezisztenciát, beleértve az oxidatív stressz szintjének növelését, az aldoszteron felszabadulásának stimulálását, az inzulin-szenzibilizáló adiponektin hormon szintjének csökkentését, az intracelluláris inzulin jelátviteli utak megzavarását és a β inzulin közvetlen elnyomását. sejtek. 26, 43 Normál körülmények között azonban az angiotenzin II hatása a szimpatikus kiáramlás serkentésére és a vázizom véráramlásának csökkentésére vagy a termogenezis szabályozására dominánsnak tűnik. Az alacsony dózisú angiotenzin II krónikus szubkután infúziója csökkenti a testtömeget, csökkenti a táplálékfelvételt és fokozza a nyugalmi anyagcserét a normotenzív rágcsálóknál. 44, 45 Ezenkívül az angiotenzin II hozzájárulása a metabolikus funkciókhoz egészséges emberekben nem nyilvánvaló, mivel az akut infúzió a glikémiás állapotoktól függően javíthatja vagy ronthatja az inzulinérzékenységet. 46, 47

A RAS blokád hatása az öregedés során kialakuló kardiovaszkuláris és anyagcserezavarokra

Fontos, hogy a RAS szisztémás blokád jótékony hatása az életkorral összefüggő kóros leletekre még a vérnyomás változásának hiányában is megfigyelhető. Fischer 344 patkányokban az ARB hosszú távú orális beadása csökkenti a keringő inzulin és leptin szintet, javítja az inzulinérzékenységet, csökkenti a testtömeget, és megakadályozza az intra-vese RAS és a nyomástól független vesefibrózis aktiválódását. 70 Ezek az adatok a RAS blokád jótékony hatására utalnak az anyagcsere funkciókra és a vesekárosodás mutatóira, kardiovaszkuláris hatások hiányában. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a Fischer 344 patkányok a renin és az angiotenzinogén növekedését, valamint a leptin receptor és a PI3K mRNS csökkenését mutatják a dorsalis velőben az öregedés során. 71 A krónikus RAS-blokád elmozdította ezen állatok dorsalis velőjében a génexpressziós struktúrát abba az irányba, amely elősegíti az angiotenzin (1-7) termelését, valamint elősegíti a leptin és az inzulin jelátviteli utakat a kedvező metabolikus hatások érdekében. Meg kell vizsgálni, hogy vannak-e párhuzamos változások a fehérje expressziójában vagy az enzimaktivitásban. Ezek a változások azonban összhangban vannak az állatok szív- és érrendszeri és anyagcsere-funkciójának általános javulásával a RAS blokád után.

Agyi RAS, magas vérnyomás és öregedés

A normotenzív patkányok öregedését a vérnyomás emelkedése és a baroreflex pulzusszabályozásra való érzékenységének csökkenése jellemzi. 57, 83, 84 Funkcionális vizsgálatok bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az nTS-ben az angiotenzin II receptor blokkolása hasonló mértékben javítja a baroreflex érzékenységet az idősebb és a fiatalabb Sprague-Dawley patkányokban. Ezzel szemben az angiotenzin receptorok blokkolása (1-7) rontja a baroreflex érzékenységet fiatalabb, de nem idősebb Sprague-Dawley patkányokon, ami az angiotenzin (1-7) baroreflex modulációra gyakorolt ​​hatásának elvesztésére utal az öregedés során. Az angiotenzin (1-7) hatásainak elvesztése összefüggésben áll a nem lizin enzim gén expressziójának csökkenésével az idősebb patkányok hátsó csontvelőjében, ami valószínűleg az öregedéssel csökkent peptidtermelésre utal. A fiatalabb és idősebb állatok között azonban nem volt különbség az ACE mRNS, az ACE2 vagy a tömegreceptor tömegében. Ezek az adatok arra utalhatnak, hogy az angiotenzin-hiány (1–7), amely ellensúlyozza az angiotenzin II hatásait, hozzájárul az öregedés során a baroreflex funkció csökkenéséhez.

Végül, bár ez a vizsgálat nem a középpontjában áll, a perifériás és az agyi RAS számos, az életkorral összefüggő változásban szerepet játszik, függetlenül a magas vérnyomás kontrolljától. Az ACE-gátlók és az ARB-k szisztémás beadása normotenzív egyéneknél megvédi a mitokondriális kapacitás, a kogníció, a tanulás, a memória és a fizikai teljesítőképesség életkorral összefüggő csökkenését. 99, 100, 101 Több lipofil ACE-gátlóval végzett kezelés úgy tűnik, hogy a hasonló vérnyomáscsökkentő hatás ellenére jobban képes megelőzni a kognitív funkciók életkorral összefüggő csökkenését. 102 Új bizonyíték arra utal, hogy az agy RAS, és különösen az angiotenzin II aktiválása elősegítheti az oxidatív stresszt és a gyulladást, ami szintén hozzájárul az Alzheimer-kórhoz és a Parkinson-kórhoz kapcsolódó kognitív hanyatlás és dopaminerg neuronveszteség előrehaladásához. 103, 104 Ezek a megállapítások nem foglalkoznak kifejezetten az angiotenzin II blokád független előnyeivel szemben az angiotenzin növekedésével (1-7) a kezelés jótékony hatásain, de további indoklást nyújtanak a RAS-ra célzott gyógyszerek idős népességben történő alkalmazásához, különösen, ha a drogok mind a központi, mind a perifériás helyeket célozzák meg.

Agyi RAS, inzulinrezisztencia és öregedés

A leptin receptor és a PI3K génexpressziója a háti csontvelőben. Valós idejű PCR-t specifikus primer/próba készletek (Applied Biosystems, Life Technologies Corp., Carlsbad, CA, USA) alkalmazásával végeztünk a leptin receptor és a PI3K jelátviteli út p85a szabályozó alegységének relatív génexpressziójának mérésére háti szárszövetben. . naiv fiatalabb (YG, 12-20 hét) és idősebb (öreg, 65-80 hét) Sprague-Dawley (SD), ASrAOGEN (AS) és (mRen2) 27 (mRen2) patkányok (n = 6-8 patkány csoportonként) ))). Az adatokat gén expresszióként fejezzük ki a 18S riboszomális RNS kontrollhoz viszonyítva. a ) leptin receptor mRNS szignifikánsan magasabb volt fiatalabb AS-ben, mint fiatalabb patkányok SD és mRen2 (* P # P # P

Az angiotenzin II és a leptin kölcsönhatásai az autonóm szabályozáson

A kardiovaszkuláris szabályozásban szerepet játszó autonóm utak eloszlásában vs. Jelentős átfedés van a metabolikus funkciókban. Különösen az inzulin- és leptin-receptorok anatómiai lokalizációja átfedésben van a periférián, az agytörzsben és a hipotalamuszban lévő angiotenzin-receptorokkal, amelyek befolyásolják az ételbevitelt, a glikémiás kontrollt és a kardiovaszkuláris szabályozást. 105, 106 Ezek a hormonok hasonló intracelluláris jelátviteli utakat (106, 115) is használnak, amelyek potenciális keresztátviteli helyet biztosítanak. A legújabb tanulmányok bizonyítják, hogy a leptin a hipotalamusz területén hat a szimpatikus kiáramlás növelésére és a vérnyomás növelésére. 116 A leptin receptorok a vagális afferensekre és az agytörzsi magokra, például az nTS-re is elterjednek, és működőképesek, hogy rontják a baroreflex érzékenységet a pulzus szabályozásában, növeljék a szimpatikus kiáramlást a szív- és érrendszeri szervekbe, és növeljék a nyomást. 114, 117 Ezek az adatok a leptin hatásainak kiterjedt hálózatára utalnak, amely az agy több területén átível.

Emberektől és rágcsálóktól izolált adipocitákban az angiotenzin II serkenti a leptin termelését és szekrécióját, ami szabályozási kapcsolatra utal a két peptid között. 118, 119 Leptinhiányos ob/ob egerekben a plazma és a tüdő ACE aktivitása csökken. Ezekben az állatokban a leptin szisztémás helyreállítása növeli az ACE és az angiotenzin II szintjét, és növeli a szisztémás kaptoprillel szembeni depresszív reakciókat. Ezzel szemben az ACE genetikai deléciója csökkenti a keringő leptint a rágcsálókban 42, az ACE-gátlókkal és ARB-kkel végzett krónikus kezelés csökkenti a keringő leptin szintjét elhízott rágcsálóknál és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. 37, 121, 122 Normotenzív patkányokban a losartan vagy a kaptopril intracerebroventrikuláris intracerebroventrikuláris beadása megakadályozza a leptin által közvetített szimpatikus vesekivezetés és a barna zsírszövet megnövekedését. Megerősítve az angiotenzin II receptorok fontosságát, a leptinre adott válaszként szimpatikus aktiválódás szintén gyengül az egerekben az AT1a receptor globális deléciójával. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az angiotenzin II és a leptin közötti kölcsönhatás megkönnyíti a kardiovaszkuláris és metabolikus hatásokat.

Végül, a fiatalabb ASrAOGEN patkányok, amelyekben az nTS-ben alacsonyabb az angiotenzin II tonna mennyisége, hogy elnyomják a baroreceptor reflexet, fokozott válaszokat mutatnak a leptin nTS mikroinjekciójára a baroreflex érzékenységre gyakorolt ​​hatás szempontjából. 114 Az exogén leptin iránti fokozott érzékenység az állatok hátsó csontjában a leptin receptor expressziójának és a p85a gén expressziójának fokozott szabályozásával jár (2. ábra). Az öregedés során is az ASrAOGEN patkányok fenntartják az érzékenységet az agytörzs leptininjekciójával szemben, ellentétben a baroreflex modulációra gyakorolt ​​leptin hatások elvesztésével idősebb Sprague-Dawley patkányokban hasonló dózisokban. 124 A leptin válasz fenntartása idős ASrAOGEN patkányokban az agy leptin receptorának és a p85α mRNS-nek a folyamatos szabályozásával jár, összehasonlítva az életkornak megfelelő Sprague-Dawley és (mRen2) 27 patkányokkal (2. ábra). A leptin érzékenységének növekedése alacsony keringő leptin jelenlétében hozzájárulhat a pozitív metabolikus profilhoz ezekben az állatokban. Az alacsony leptinszint fenntartása tovább megakadályozná a hormon káros kardiovaszkuláris hatásait, beleértve a szimpatikus aktivációt, a baroreflex diszfunkciót és a magas vérnyomást.

következtetések