Orvosi szakértői cikk

Az antifoszfolipid szindróma a trombofil szövődmények és az ezzel járó gyakori terhességvesztés leggyakoribb oka. Van egy elsődleges antifoszfolipid szindróma és egy másodlagos - ha autoimmun betegség van (leggyakrabban szisztémás lupus erythematosus). Az összes paraméterben nincs sok különbség a primer antifoszfolipid szindróma és a szekunder szindróma között, csak az autoimmun betegség tünetei adódnak a másodlagoshoz. Van egy "katasztrofális antifoszfolipid szindróma" is.

abortusz

Az antifoszfolipid szindróma oka továbbra sem tisztázott, a vírusfertőzések szerepét feltételezik. Az antifoszfolipid szindróma patogenezise annak a ténynek köszönhető, hogy a heterogén specifitású autoantitestek negatív töltésű foszfolipidek vagy foszfolipidkötő fehérjék ellen irányulnak.

Az ezen a területen dolgozó szakértői munkacsoport számos tanulmánya alapján a legutóbbi, 2000. szeptemberi franciaországi szimpóziumon a következő antifoszfolipid szindróma kritériumokat fogadták el a különböző országokban végzett vizsgálatok összehasonlítása céljából.

Az APS osztályozásának és meghatározásának kritériumai

Vaszkuláris trombózis - egy vagy több artériás, vénás klinikai epizód bármely szövetben vagy szervben. A trombózist Dopplerrel vagy szövettani vizsgálattal kell megerősíteni, a felszíni kis vénás trombózis kivételével. A szövettani megerősítés érdekében a trombózist nem szabad gyulladásos folyamatokkal kísérni az érfalban.

  • A morfológiailag normális magzat egy vagy több nem egyértelmű halálozása 10 hétnél idősebb, normál morfológiával ultrahanggal vagy a magzat közvetlen vizsgálatával.
  • Morfológiailag normális újszülöttek egy vagy több koraszülése 34 hetes terhességig preeclampsia vagy eklampsia vagy súlyos placenta elégtelenség miatt.
  • Három vagy több nem egyértelmű vetélés oka 10 hetes terhesség előtt az anyában, miután kizárták az abortusz anatómiai, hormonális és genetikai okait.

  • IgG és/vagy IgM izotípusok anticardiolipin antitestjei a vérben, közepes vagy magas titer 2 vagy több egymás után 6 hetes vizsgálatban, standard béta 2-glikoprotein-1-függő anticardiolipin antitestek ELISA-val tesztelve.
  • A lupus antikoaguláns két vagy több alkalommal jelen van a plazmában egymás után, 6 hetes időközönként tesztelve, a Nemzetközi Trombózis és Hemosztázis Társaság irányelvei szerint, az alábbiak szerint:
    • A foszfolipidfüggő koaguláció elhúzódása koagulációs vizsgálatokban: aktivált parciális thromboplastin idő (APTT); alvadási idő kecskével; kígyóméreg kutatás; a protrombin idő meghosszabbítása, Texturine idő.
    • A koagulációs idő kijavításának elmulasztása normál vérlemezkeszegény plazmával kevert szűrővizsgálatban.
    • Az elhúzódó koagulációs idő rövidítése vagy korrigálása felesleges foszfolipidek hozzáadásával a szűrővizsgálathoz.
    • Egyéb koagulopátiák kizárása, i. VIII. Faktor inhibitor, heparin és mások.

Kizárva a laboratóriumi vizsgálati kritériumoktól, mint például az alacsony anticardiolipin antitestek, az IgA anticardiolipin antitestek, az anti-béta2-glikoprotein-1, a protrombin vagy annekdin semleges foszfolipidek antitestjei, hamis pozitív Wassermann-reakciók.

A munkacsoport úgy véli, hogy ezek a módszerek további tanulmányozást igényelnek. Ami az anti-béta2-glikoprotein-1-et illeti, amely a legtöbb kutató szerint kulcsszerepet játszik a trombofília kialakulásában, ez a teszt házon belüli szabványosítást és technikai fejlesztéseket igényel. Lehetséges, hogy a jövőben ez a teszt lesz a fő kritérium az antifoszfolipid szindróma diagnosztizálásában.

Nemrégiben megjelentek az anti-béta2-glikoprotein-1 IgA és az IgG szerepe az antifoszfolipid szindróma kialakulásában. Az antifoszfolipid szindróma klinikai képével rendelkező kardiolipin antitestek és BA hiányában szenvedő nők csoportjában ezen antitestek magas szintjét találták.

Közzétett adatok szerint az antifoszfolipid szindróma előfordulása a szokásos terhességvesztésben szenvedő betegeknél 27-42%.

A betegség népességének gyakoriságát hazánkban nem vizsgálták, az Egyesült Államokban pedig 5%.

Az antifoszfolipid antitesteknek két osztálya van, amelyeket endogén ingerek hatására termelnek:

  1. Az antifoszfolipid antitestek in vitro foszfolipidzavisimye meghosszabbítják a koagulációs választ azáltal, hogy a protrombin aktivátor komplex (protrombináz) - lupus antikoaguláns (LA) összeszerelésében a protrombin Ca 2+ -függő kötődésére és az Xa, Va faktorra hatnak;
  2. Antifoszfolipid antitestek, amelyeket kardiolipin - anticardiolipin antitestek (AKA) alapján immunológiai tesztekkel határoznak meg.

A foszfolipidekkel szembeni autoantitestek exogén és endogén ingerek hatására fordulhatnak elő. Az exogén ingerek főként fertőző antigénekkel társulnak, ami átmeneti antitestek képződéséhez vezet, amelyek nem okoznak tromboembóliás rendellenességeket. Ilyen exogén antifoszfolipid antitestekre példaként említhetők a Wasserman-reakcióval detektált antitestek.

A fenti adatok a kardiolipint kötő antitestek legalább két populációjának jelenlétére utalnak. Néhányuk ("fertőző" antitestek) képesek közvetlenül felismerni a negatív töltésű foszfolipid epitópokat, míg mások ("autoimmun" antitestek) izofoszfolipidből és béta2-GP-1-ből, valamint esetleg más foszfolipidekből álló nehézfehérjékből álló komplex epitóppal reagálnak.

A trombotikus szövődmények kialakulása összefügg az "autoimmun" (kofaktortól függő) antitestek szintézisével.

A szülészeti gyakorlatban nagyon fontos a lupus antikoaguláns. Úgy gondolják, hogy a lupus antikoaguláns azonosítása a vérben a foszfolipidek (kardiolipin, foszfatidil-etanol, foszfatidilkolin, foszfatidil-szerin, foszfatidilinazitol, foszfotidilsav) bizonyos szintű autoantitestek hatásának minőségi kifejezése, amely megállítja a vérzést.

Rendkívül érdekes megközelítést jelentenek az abortusz immunológiai aspektusainak értelmezésében A. Beer és J. Kwak (1999, 2000) művei. A szerzők az immunrendszeri rendellenességek 5 kategóriáját különböztetik meg, amelyek gyakori abortuszt, IVF rendellenességeket és a meddőség egyes formáit okozzák.

Az 1. rész a természetes gyógyszeres CD56 vértartalmának 12% feletti növekedését érinti. A szerzők szerint a CD 56+ 18% feletti növekedésével - mindig az embrió halála. Az ilyen típusú sejteket a vér és az endometrium egyaránt meghatározza. A citotoxikus funkció mellett a gyulladásgátló citokinek, köztük a TNFα szintetizálódnak. Ennek eredményeként a pro-gyulladásos citokinek feleslege megzavarta a beültetést, a trofoblaszt károsodását a későbbi trofoblaszt-betegség, a placenta és az embrió/magzat elhalásával (hasonlóan más szerzők által kapott adatokhoz).

Az V. kategória második része a CD19 + 5 + sejtek aktiválásához kapcsolódik. A 10% feletti szintet kórosnak tekintik. Ezeknek a sejteknek a fő jelentősége a hormonok elleni antitestek termelésével függ össze, amelyek döntő fontosságúak a terhesség normális fejlődése szempontjából: ösztradiol, progeszteron, koriongonadotropin. Ezenkívül lehetnek antitestek a pajzsmirigyhormonok, növekedési hormonok ellen. Kóros aktiváció esetén a CD19 + 5 + luteális fázis elégtelenséget, elégtelen választ mutat az ovuláció stimulációs szindrómájára "petefészek rezisztens" korai "öregedés", petefészek, korai menopauza. Amellett, hogy közvetlenül befolyásolja ezeket a hormonokat e sejtek túlzott aktivitásával, nincsenek előkészítő reakciók az implantációhoz az endometriumban, a myometriumban, majd később a dekaduláris szövetben. Ez gyulladásos és nekrotikus folyamatokban nyilvánul meg a decidua-ban, amely ellentétben áll a fibrinoidok képződésével a túlzott fibrin-lerakódás során.

A 3. rész magas CD 19 + 5 + sejt tartalommal társul, amelyek antitesteket termelnek a neurotranszmitterek, köztük a szerotonin, az endorfinok és az enkefalinok ellen. Ezek az antitestek hozzájárulnak a petefészkek stimulálásához, stimulálják, befolyásolják a myometrium fejlődését, hozzájárulnak a méh vérkeringésének csökkenéséhez az implantáció során. Ha ezek az antitestek jelen vannak, a betegek depresszióban, fibromyalgiában, alvászavarban, pánikbetegségben szenvedhetnek.

Egy ilyen differenciált megközelítés lehetővé teszi számunkra, hogy egyénileg megközelítsük a különböző immunaspektusok szerepének problémáját a terhesség szokásos elvesztése esetén. Sajnos a klinikai gyakorlatban egy ilyen egyértelmű felosztás nem működik. Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek többségében lehetnek antitestek a HCG és antithyroid antitestek stb.

Az irodalomban különös figyelmet fordítanak a hisztokompatibilis antigének abortuszokban betöltött szerepére. Az anyai szervezet magzati leukocita antigének iránti érzékenységének valószínűsége elég magas, korai kialakulásuk és a placentába való behatolási képességük miatt. A leukocita szenzibilizáció etiológiai szerepének kérdését rendkívül vitatottnak tartják. Sok tudós etiológiailag összekapcsolja a leukoszenzitivitást az abortussal, és immunszuppresszív terápiát javasol.

Az adatok elemzése azt mutatta, hogy egészséges multipar antileykotsitarnaya érzékenység sokkal gyakrabban fordul elő, mint azoknál a nőknél, akiknél visszatérő terhességvesztés következik be (33,6% és 14,9%). Ez számos jellemzőt tár fel: azok a nők, akiknek több terhességük volt a normális szüléssel, leykosensibilizatsiya négyszer gyakrabban fordult elő, mint azok, akik megszakították a terhességi abortuszt (ill. 33,6%, szemben 7,2%). Ezen antitestek gyakori kimutatása egészséges, több nő vérében jelezte ártalmatlanságát a reproduktív folyamatokban. Másrészt a vér gyakoriságának növekedése egészséges nőknél és a leukoagglutináló limfocitotoxikus antitesteknél, mivel a normálisabb terhesség, a szülés megszűnik, inkább az isosensibilizatsii fajok fiziológiai, mint kóros jelentőségét jelzi. A Protivoleykotsitarnyh antitesttermékek természetes folyamat, mivel a gyümölcsnek tartalmaznia kell transzplantációs antigéneket, amelyek nem kompatibilisek az anyjukkal, és úgy tűnik, hogy megvédi az embriót az anya immunsejtjeinek káros hatásaitól.

Az abortuszban szenvedő terhes nők sejtszintű immunindexeinek vizsgálatában végzett felmérés szerint nem találtak szignifikáns különbséget a fiziológiailag bekövetkező terhességű nőkhöz képest. Jelentősége a transzformáló fitohemagglutinin szétrepedési reakciójának, a limfocita blaszttranszformációs reakció intenzitása vegyes kultúrában, a szérum immunglobulin tartalma statisztikailag nem különbözött. Az abortussal egyidejűleg a nők széruma szignifikánsan gyakrabban stimulálta a sejtek immunitását, és komplikáció nélküli terhességekben szérum-blokkoló faktort találtak. A terhesség fiziológiai folyamata során a nők 83,3% -ánál diagnosztizálták a limfociták szenzibilizációját a magzati antigénekkel szemben. Normális abortuszt szenvedő terhes nőknél a sejt-szenzibilizáció gyengébb és ritkább volt, és a szérum blokkoló hatás általában hiányzott.

A nyilvánosságra hozott különbségek arra engednek következtetni, hogy a várandós vetéléssel járó terhes nők széruma blokkoló tulajdonságai gyengülnek. Úgy tűnik, hogy a vérszérum immunszabályozó tulajdonságai döntő szerepet játszanak a terhesség kialakulásában. A szérum blokkoló tulajdonságainak csökkenésével aktiválódnak az abortusszal kapcsolatos mechanizmusok. Sok tudós kapott hasonló adatokat.

A szérum blokkoló tulajdonságoknak a terhesség fenntartásában játszott szerepéről ezt az elméletet sok kutató nem ismeri. Fő motivációjuk az, hogy vannak normális terhességű nők, akiknek nincs blokkoló antitestje.

Ezenkívül a blokkoló antitestek meghatározásának módszerei nem szabványosítottak és alacsony érzékenységűek, így pontosan és különböző laboratóriumokban hasonló eredményeket érhetnek el. A blokkoló antitestek vegyes limfocita tenyésztési reakcióval történő kimutatásának számos hibája is van:

  1. A válaszok változékonysága a különböző betegek között, sőt ugyanazok, de különböző időpontokban végezhetők;
  2. az elnyomás mértékének értékelése a blokkoló tevékenység tekintetében;
  3. a módszer érzékenysége ismeretlen;
  4. Az eredmény értékelésére nincs szabványosítva a módszer és a szabványok;
  5. Nincs egyetlen módszer az adatok értelmezésére.

Ennek ellenére számos kutatócsoport úgy véli, hogy ez a probléma az abortusz immunológiai tényezője. Úgy gondolják, hogy a blokkoló antitestek többféle módon is működhetnek. Az anya limfocitáin lévő antigén-specifikus receptorok ellen irányulhatnak, ami megakadályozza a fetoplacenta szöveti antigénekre adott válaszukat; vagy reagálhatnak a fetoplacenta szöveti antigénekkel, és blokkolhatják azok felismerését az anyai limfociták által. A blokkoló antitestekről úgy gondolják, hogy anti-idiotípusos antitestek, amelyek más antitestek antigénspecifikus oldalai (idióták) ellen irányulnak, azaz A T-limfociták felszínén található receptor antigének társulhatnak, és így megakadályozhatják azok hatását az embrióra. Bizonyíték van arra, hogy összefüggésbe hozhatók anti-HLA-DR antigénekkel és anti-Fc receptor antitestekkel.

Az antitestek blokkolása mellett bizonyíték van a házastárs limfociták elleni limfocita antitestek szerepére. A legtöbb tudós úgy véli, hogy ezek, akárcsak az antitestek blokkolása, a normális terhesség eredménye. 20% -nál az első normális terhesség után észlelhető, és 64% -uknak sokuk van, és sikeresen születtek nők. A szokásos abortuszt szenvedő nőknél sokkal ritkábban fordulnak elő (9 és 23% között).

Ezzel együtt vannak olyan munkák, amelyek arra utalnak, hogy az apai antigének elleni neutrofil-specifikus antitestek jelenléte az anyában súlyos neutropeniával járhat a magzatban. A NA1, NA2, NB1 és NC1 neutrofil-specifikus antigéneket először Lalezari et al. (1960). További NB2, ND1, NE1 neutrofil antigéneket fedeztek fel Lalezari és mtsai. (1971), Verheugt F. és mtsai. (1978), ClaasF. Et al. (1979).

N antigén független a neutrofilek felületén jelenlévő egyéb antigéntől, például a HLA f-től. A legfontosabb antitestek, amelyek az antitestek termelését okozzák, az NA1 és NB 1 antigének, a neutrofil-specifikus antitestek kimutatásának gyakorisága a különböző vizsgálatokban 0,2 és 20% között változik. Ez a különbség annak a ténynek köszönhető, hogy ezen ellenanyagok kimutatására szolgáló módszereket csak nemrég vezették be, és mivel a csecsemőknél ritka a súlyos neutropenia. Leggyakrabban ezeknél a gyermekeknél időben fejlődik ki a fertőzés, és nagyon gyorsan szepszissé válnak. Ezért a szerzők azt javasolják, hogy a neutrofil antitestek anyai vérvizsgálatát végezzék minden tisztázatlan neutropeniában szenvedő újszülöttnél, különösen a koraszülötteknél. Az anyában az anti-neutrophil antitestek jelenléte nem vált ki Rh-szerű neutropeniát, feltéve, hogy nem autoimmunok.

Az abortuszt szenvedő E nőknél auto-antitestek mutathatók ki az ön-limfocitákkal szemben - limfocitotoxikus autoantitestek, amelyeket visszatérő terhességi nőknél az esetek 20,5% -ában észleltek, míg fiziológiás terhességben nem észleltek.

A csökkent szérum blokkoló tulajdonságok a házastársak kompatibilitásával társulnak a HLA rendszer antigénjeivel (humán leukocita antigének). A HLA rendszer, vagy a régi név: "nagy hisztokompatibilitási komplex", egy gének, fehérjék csoportja, amelyek markereként szolgálnak a különféle sejtfelületek azonosságára, amelyekkel a T-sejtek kölcsönhatásba lépnek saját receptoraikon keresztül az immunválaszban. Először transzplantátum kilökődési reakciókban fedezték fel őket. A HLA az I., II. És III. Géncsoportból áll, amelyek a 6. kromoszómán helyezkednek el. Ennek a rendszernek hatalmas polimorfizmusa van, és csak egy kromoszómában a gének lehetséges kombinációinak száma 3 x 106 .

A HLA I. osztályba tartoznak a HLA-AB és -C lókuszok - ezek a gének a peptidek egy csoportját képviselik, amelyek reagálnak a T-citotoxikus (CD8 +) sejtekkel.

A második osztályba a HU \ DP, -DQ és DR oldalak tartoznak - főleg a T-segítőkkel (CD4 +) lépnek kapcsolatba. A III. Régió olyan gének osztályát kapja, amelyek elsősorban a gyulladásos folyamatban vesznek részt, beleértve a C2, C4 és Bf komplement allél komponenseket (helyesdine faktor), valamint a TNF (tumor nekrózis faktor) és számos izoenzimet. Ezenkívül a közelmúltban kiderült, hogy az I. osztályú molekulák kölcsönhatásba lépnek az NK-sejtekkel is, megakadályozva ezzel a sejtek lízisét.

A 19. kromoszómán található immunglobulin-szerű NK-sejt-receptorok nagy csoportja - úgynevezett neclasis loci HLA-E, -F és G. - részt vesz az immunválaszokban is, és a HLA-G lokusz a magzati trofoblaszton expresszálódik.

A gének allélváltozatainak frekvenciája eltérő. Az allélfrekvencia tünetet számos kóros állapot genetikai markereként használják.

Az elmúlt években intenzíven tanulmányozták a HLA rendszer kapcsolatát a különféle betegségekkel. Így autoimmun betegségeket, például ízületi gyulladást, a 95% -os Reuters-kórt találtak a HLA B27 alléllal rendelkező betegeknél, azaz. Majdnem kétszer olyan gyakori, mint ez az antigén a populációban.

A HLA DQ4-et az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek 86,4% -ában határozták meg. Ha van házastársa HLA DQ 201 - az esetek 50% -ában ez válik emlékezetké.

A HLA B14 jelenlétében meg kell vizsgálni a házastársakat az adrenogenitális szindróma gén jelenlétére nézve; a HLA B18-on magas a fejlődési rendellenességekkel rendelkező gyermek valószínűsége.

A szokásos vetélés során bizonyos HLA allélok és fenotípusok előfordulásának jelentős növekedése: A19, B8, B13, B15, B35, Dr5, DR7 előfordulásuk 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% és 39,1% versus 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% és 22,7%, komplikáció nélküli terhességben szenvedő nőknél.

A HLA fenotípus mellett sok kutató úgy véli, hogy a házastársak HLA antigénekkel való kompatibilitása nagyon fontos szerepet játszik. A fő gondolat az, hogy amikor a HLA-rendszerrel való kompatibilitás nem termel olyan antitesteket, amelyek blokkoló faktor szerepet játszanak. Ha a házastársak több mint 2 HLA antigénnel kompatibilisek, akkor a vetélés kockázata csaknem 100%.

A házastársak kompatibilitása a HLA rendszerben és jelentősége a szaporodásban régóta az immunológusok és a szülésznők figyelmének középpontjában áll. A limfocita műtét szerepéről számos kutatás foglalkozik a hagyományos abortusz kezelésében apai vagy donor limfociták vagy mindkettő alkalmazásával. Ennek a terápiának sok híve van.

Ugyanakkor ennek a terápiának sok ellenzője van, akik úgy vélik, hogy a kompatibilitás valószínűleg nem játszik szerepet, és hogy a limfocita terápia nem ugyanazzal a hatással jár, mint a terápia híveinek részvétele.

Különböző eredményeket kapunk a probléma megoldásának módszertanilag eltérő megközelítéséből: különböző betegcsoportok, különböző számú injekciós limfociták, különböző terhességi időszakok, amelyek alatt a kezelést alkalmazzák, stb.

A HLA rendszer eredeti nézete még mindig az irodalomban található Chiristiansen OB és mtsai. (1996) szerint a szülői antigének kompatibilis hatása nem immunológiai eredetű lehet. Az egerek embrióival végzett kísérletek során a szerzők egy olyan recesszív letális gén létezését tárták fel, amely szorosan összefügg az adott HLA allél esetében homozigóta egér HLA embriókkal, amelyek az embriogenezis különböző szakaszaiban elhunytak. A HLA-szerű komplex jelen lehet az emberekben. Ha igen, akkor a szülői HLA kompatibilitás másodlagos lehet, tükrözve a HLA-val összefüggő halálos gén embriójának homozigozitását.

Az ezen a területen folytatott további kutatások lehetővé teszik a HLA helyzetének pontosabb meghatározását a reproduktív rendszerben.

[1], [2], [3], [4], [5]