Orvosi szakértői cikk

  • Patogenezis
  • Tünetek
  • Formák
  • Diagnosztika
  • Mit kell feltárni?
  • Milyen vizsgálatokra van szükség?
  • Különböző diagnózis
  • Kezelés
  • Előrejelzés

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma (ALPS) a Fas-mediált apoptózis veleszületett rendellenességein alapuló betegség. 1995-ben írták le, de az 1960-as évek óta hasonló fenotípusú betegség CanaLe-Smith szindróma néven ismert.

lymphoproliferatív

A betegséget krónikus, nem rosszindulatú limfoproliferatív rendellenességek és hipergammaglobulinémia jellemzik, amelyek kombinálhatók különféle autoimmun rendellenességekkel.

[1], [2], [3], [4], [5]

Patogenezis

Az apoptózis vagy a fiziológiai sejthalál a test homeosztázisának fenntartásának egyik szerves mechanizmusa. Az apoptózis a különféle jelátviteli mechanizmusok aktiválása miatt alakul ki. Különleges szerepet játszik a hematopoietikus rendszer és az immunrendszer szabályozásában a Fas-receptor (CD95) apoptózis által közvetített aktiválása az adott ligandummal (Fas ligand, FasL) való kölcsönhatásuk során. A Fas különféle vérképző sejteken képviselteti magát, az aktivált limfocitákra jellemző a Fas receptor magas expressziója. A Fasl-t főleg CD8 + T-sejtek expresszálják.

A Fas receptor aktiválása sorozatos intracelluláris folyamatokat foglal magában, amelyek a sejtmag DNS denaturációval történő megszakadását, a sejtmembránban bekövetkező változásokat eredményezik, amelyek több fragmentumra bomláshoz vezetnek, lizoszómás enzimek extracelluláris közegbe történő bevezetése és indukció nélkül. gyulladás. Az apoptotikus jelnek a sejtmagba történő átviteléhez számos kaszpáznak nevezett enzim szükséges, beleértve a kaszpáz 8-at és a kaszpázt 10.

A Fas által közvetített apoptózis fontos szerepet játszik az autoreamtív limfociták és limfociták szomatikus sejtmutációinak megszüntetésében, teljesítve a normális immunválaszban betöltött szerepét. Az apoptotikus T-sejtek megszakadása az aktivált T-sejtek, valamint az úgynevezett kettős negatív T-sejtek terjeszkedéséhez vezet, amelyek expresszálják a T-sejt receptorokat és a/b kötődést (TCRα/B), de hiányoznak a CD4 vagy CD8 molekulák. Az interleukin-10 (IL-10) szintjének emelkedésével járó programozott B-sejtek pusztulása hipergammaglobulinémiához és az autoreaktív B-sejtek túlélésének növekedéséhez vezet. A klinikai következmények a limfociták túlzott felhalmozódása a vérben és a nyirokszervekben, ami növeli az autoimmun reakció és a daganatok növekedésének kockázatát.

A mai napig számos molekuláris hibát azonosítottak, amelyek az apoptózis károsodásához és az ALLS kialakulásához vezetnek. Ezek a Fas, FasL, Caspase 8 és Caspaea 10 gének mutációi.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Autoimmun lymphoproliferatív szindróma tünetei

Az ALPS számos klinikai megnyilvánulás és súlyosság nagy eltéréseiben különbözik, és a klinikai megnyilvánulások életkora is változhat a tünetek súlyosságától függően. Vannak olyan esetek, amikor felnőttkorban az autoimmun megnyilvánulások debütáltak, amikor az ALPS-t diagnosztizálták. A limfoproliferatív szindróma megnyilvánulása születéskor az összes csoport (perifériás, intratorakális, belső) nyirokcsomók, megnagyobbodott lépméret és gyakran a máj formájában. A nyirokszervek mérete az élet folyamán megváltozhat, időnként növekszik interakciós fertőzések esetén. A nyirokcsomók szokásos konzisztenciájúak, néha sűrűek; fájdalommentes. Vannak olyan esetek, amikor a limfómát utánzó hiperplasztikus szindróma markánsan megnyilvánul, a perifériás nyirokcsomók növekedésével a nyak deformációjához, a nyirokcsomó intrathoracikus hiperpláziájához vezet, egészen a kompressziós szindróma és a légzési elégtelenség kialakulásáig. A tüdőben lévő limfoid infiltrátumokat írják le. Sok esetben azonban a hiperplasztikus szindróma megnyilvánulásai kevésbé drámaiak, és az orvosok és a szülők nem veszik észre őket. A splenomegalia súlyossága szintén nagyon változó.

A betegség lefolyásának súlyosságát főleg az autoimmun megnyilvánulások határozzák meg, amelyek bármely életkorban kialakulhatnak. A leggyakoribbak a különböző immun hemopátiák - neutropenia, thrombocytopenia, hemolitikus anaemia, amelyek két- és háromlépcsős citopenia formájában kombinálhatók. Az immuncytopenia egy epizódja előfordulhat, de ezek gyakran krónikusak vagy visszatérőek.

Másoknál ritkább autoimmun megnyilvánulásokban autoimmun hepatitis, ízületi gyulladás, nyálmirigy-gyulladás, gyulladásos bélbetegség, nodosum erythema, paniculitis, uveitis, Guiltain-Barré szindróma jelentkezhet. Ezenkívül különféle bőrkiütések lehetnek, különösen urticaria, subfebrile vagy láz, anélkül, hogy fertőző folyamattal járna.

Autoimmun lymphoproliferatív szindrómában szenvedő betegeknél a rosszindulatú daganatok előfordulása megnőtt a populációhoz képest. Hemoblasztózis, limfómák és szilárd daganatok (máj, gyomorrák) eseteit írják le.

[14]

Formák

1999-ben javaslatot tettek az autoimmun lymphoproliferatív szindróma működési osztályozására az apoptózis defektus típusa alapján:

  • Az ALP50 egy teljes CD95 hiány, amely a Fas/CD95 gén homozigóta nuL1 mutációjából származik;
  • ALPS I - Fas-receptor szignál transzdukciós rendellenesség.
    • Az ALPS 1a egy Fas-receptor hibának (a Fas gén heterozigóta mutációjának) köszönhető;
    • Az ALPS 1b egy Fas ligandum hibának (FasL) köszönhető, amely a megfelelő gén - FASLG/CD178 - mutációjával társul;
    • Az ALPS Ic az újonnan azonosított homozigóta mutációnak köszönhető az FA5LG/CD178 génben;
  • ALPS II - intracelluláris szignalizáció hibája (mutáció a kaszpáz génben 10 - ALPS IIa, a kaszpáz génben 8 - ALPS IIb);
  • ALPS III - a molekula hiba nincs meghatározva.

Öröklés típusa

ALPS típus 0 - teljes CD95-hiány - csak néhány betegnél írták le, hogy a heterozigóta családtagoknál nincs ALPS-fenotípus, feltételezték, hogy ez egy autoszomális recesszív öröklődés. Azok a nem publikált családi nyomonkövetési adatok, amelyekben ALPS 0-s beteget azonosítottak, nem értenek egyet teljesen ezzel az állítással. A kutatók azt találták, hogy sok, ha nem az összes mutáció domináns, és ha homozigóta, akkor a betegség markánsabb fenotípusához vezet.

ALPS II típus autoszomális recesszív módon öröklődik, és sok ilyen betegségben szenvedő beteg tipikus klinikai és immunológiai ALPS-t figyelt meg, beleértve a kóros Fas-mediált apoptózist a kaszpáz 8 bevonásával (a TCR-nél és a BCR-nél az intercelluláris jelátvitel korai szakaszában érintett interakciós szint) és a kaszpáz 10 (amelyek részt vesznek az összes ismert receptorban, amelyek limfocita apoptózist indukálnak).

[15], [16], [17], [18]

Autoimmun limfoproliferatív szindróma diagnózisa

A limfoproliferatív szindróma egyik jellemzője lehet a perifériás vérben és a csontvelőben előforduló abszolút limfocitózis. A limfocita tartalom a B és T limfociták miatt nő, egyes esetekben csak az egyik alpopuláció rovására,

Jellemző tulajdonság a CD3 + CD4-CD8-TCRα/b fenotípusú kettős negatív limfociták perifériás vértartalmának növekedése. Ugyanezek a sejtek találhatók a csontvelőben, a nyirokcsomókban, a szervekben a limfociták infiltrátumaiban.

A CD95 (Fas-receptor) csökkent expressziója a limfocitákon nem diagnosztizálja az autoimmun lymphoproliferatív szindrómát, mivel szintje a normális tartományban maradhat a Fas-mutáció bizonyos hibáinál az intracelluláris doménben, valamint az ALPS II és a III.

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma tipikus jellemzője a hiperimmunoglobulinémia az immunoglobulinok összes és egyes csoportjának megnövekedett szintje miatt. A növekedés mértéke eltérő lehet.

Vannak olyan autoimmun limfoproliferatív szindróma hypoimmunoglobulinemiával, amelyeket nem sikerült tisztázni. Az immunhiány jellemzőbb az ALPS IIb-ben szenvedő betegeknél, bár az ALPS 1a típusnál is leírják.

Különböző autoantitestek mutathatók ki a betegeknél: vérsejtek elleni antitestek, ANP, antitestek natív DNS ellen, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antitestek a VIII-as faktorral való koaguláció ellen.

Magas szérum trigliceridszintről számoltak be autoimmun limfoproliferatív szindrómában szenvedő betegeknél; A hipertrigliceridémia másodlagos jellege a lipid anyagcserét befolyásoló citokinek megnövekedett termelésének, különösen a tumor nekrózis faktorának (TNF) miatt várható. Az autoimmun lymphoproliferatív szindrómában szenvedő betegek többségénél a TNF-szint jelentős növekedését találták. Néhány betegnél a hipertrigliceridémia szintje korrelál a betegség lefolyásával, és súlyosbodik az exacerbációval.

A rosszindulatú limfómákkal való differenciáldiagnózis szükségessége jelzi a nyílt nyirokcsomó-biopsziát. A nyirokcsomók morfológiai és immunhisztokémiai vizsgálata a paracorticalis terület hiperpláziáját és egyes esetekben a tüszőket, a T és B limfociták, immunoblasztok, plazma sejtek beszivárgását mutatja. Bizonyos esetekben hisztocitákat találunk. A nyirokcsomók szerkezete általában lerakódik, egyes esetekben a zsíros vegyes sejtek beszivárgása miatt hangsúlyosabb lehet.

Vegyes lymphoid infiltrációt, kettős negatív páciensszámú sejteket is beleértve, detektáltak olyan betegeknél, akiknél splenectomiát végeztek krónikus immunhaemopathia miatt.

A limfoproliferatív autoimmun szindróma diagnosztizálásának sajátos módszere a perifériás mononukleáris (PMN) apoptózis vizsgálata páciensben in vitro, anti-Fas-receptor monoklonális antitestekkel történő indukció után. ALPS-ben az apoptotikus sejtek száma nem növekszik, ha a PMN-t anti-FasR antitestekkel inkubálják.

A Fas, a kaszpáz 8 és a kaszpáz 10 gének mutációinak azonosítására irányuló molekuláris diagnosztikai technikák A normál eredmények érdekében a PMN apoptózist és a fenotípusos mintázat jelenlétét a FasL gén ALPS vizsgálata mutatja be.

[19], [20], [21]