Az anyagcsere örökletes rendellenességei Doc. Ing. Trakovicka Anna, CSc. KGPB 2012/2013
6. A DPM áttekintése 1. A szénhidrátok DPM 2. Családi nem hemolitikus sárgaság 3. A lipoproteinek DPM 4. Az aminosavak DPM 5. A fehérjék DPM 6. Mucopolysaccharidosis 7. Egyéb örökletes metabolikus betegségek
GLUKOGÉN Alan-aszparagin-aszpartát-cisztein-glutamát-glutamin-glicin-prolin-szerin-arginin-hisztidin-metionin-valin-GLUKOGÉN/KETOGÉN tirozin-izoleucin-lizin-fenilalanin-treonin triptofán KETOGÉN-LEUCIN
A szabad aminosavak összessége a testben a testfehérjék lebomlásából és forgalmából ered, és az aminosavak táplálékfehérjék formájában történő ellátása nem képez olyan aminosavak raktárát, mint a zsírok (zsírszövet) vagy a cukrok (glikogén) forrásként szolgál a biomolekulák (neurotranszmitterek, enzimek, hormonok stb.) prekurzorainak szintéziséhez, mint fontos energiaforrás. Az aminocsoport és az AK szénvázának metabolizmusa koordinált
AK anyagcsere Fehérjék Glükóz hidrolízis/proteoszintézis AK dezaminálás Glükogén aminosavak Piruvát ketogén aminosavak Acetil - CoA
Az anyagcsere útjai AK Az aminocsoport transzaminációs hasítása és átvitele keto-savvá Az aminosav oxidációs dezaminációja oxidáció keto savvá és ammónia képződése az aminocsoport hasításával A vízmolekula aminosav eltávolítása instabil iminné változik, amely keto-savvá bomlik és ammónia
Metabolizmus AK - áttekintés Fehérjék 14 000 g Proteolízis 1-2% 300 g/nap Proteoszintézis 300 g/nap Diétás fehérjék Szabad aminosavak purin, pirimidin, aminok, pirrolok stb. katabolizmus anabolizmus C-csontváz AK szintézis 30-40 g/nap AK lebomlás 120-130 g/nap ammónia szénhidrátok lipidek CO 2 + víz karbamid 25-35 g/nap ammónium kation
Veleszületett aminosav-anyagcsere hyperglycinúria Hartnup betegség homociszteinuria cystinuria hyperprolinaemiára histidinemia alkaptonuria hydroxyprolinémia cystathioninúrie betaaminoizobutyricacidúria hypercystinémia ketoacidúrie (juharszirup betegség) hiperoxaluria argininosukcinikacidúria hyperlyzinémia citrullinemia hypervalinémia albinism metylmalonikacidúria fenilketonuriás tirozinémia karnosinémia Izovalerická aciduria
A kén AK anyagcseréjének zavarai Cystinuria Veleszületett Fokozott vizelet cisztein kiválasztás A cisztein, lizin, arginin és ornitin renig felszívódása Benigna, vesekövek Homocystinuria Örökletes Az ateroszklerózis gyors fejlődése
Cystinuria oka: szállítási hiba a cisztin és kétbázisú aminosavak, az ornitin (Orn), az arginin (Arg) és a lizin (Lys) újrafelszívódása során a proximális tubulus és a vékonybél lumenéből. Frekvencia: 1: 10 000 multialelláris monogén rendellenesség 3 típus, de csak 2 gén mutációi (SLC3A1 és SLC7A9) lokuszok: 2. és 19. kromoszóma 2. (SLC3A1) A típusú, 19. kromoszóma (SLC7A1) B típusú, 2. és 19. kromoszóma (SLC3A1)/SLC7A1) AB típusú
A visszatérő húgyúti gyulladás tünetei - már csecsemőknél hőmérséklet, hányinger, hányás, hasmenés krónikus fáradtság, gyengeség, depresszió; kénszagú vér a vizeletben, fájdalom a hatszögletű kristályok véletlenszerű megtalálása a vizelet üledékében gyakrabban a 2.-3. A cystinuria egyetlen fenotípusos megnyilvánulása a cisztin urolithiasis - az egész életen át. A betegség férfiaknál általában súlyosabb, a kövek képződése nincs összefüggésben a szekretált AK koncentrációjával; testvérek különböző tanfolyam
Terápiás kőmegelőzés: ivási rendszer szükséges bevitel> 2 l/nap (hatékony); vizelet lúgosítása alacsony Na/fehérjetartalmú étrend 400 mutációval csökkenti a cystinuriát) Leggyakoribb: Q232Q (CAA> CAG), V245V (GTG> GTA), L385L (CTG> CTC)
Phenyketonuria klinikai tünetek: mentális retardáció (IQ 20 50, a gyermekek csak 2% -ának IQ-értéke magasabb, mint 60) neurológiai tünetek (hiperaktivitás, izom-magas vérnyomás, remegés, az EEG változásai) a bőr, a haj és az írisz pigmentációjának csökkenése csak gyakori ekcéma 25 A betegek% -a kezelés nélkül 30 év laboratóriumi eredményeket ér el: hiperfenilalaninémia, fenilketonuria szúrós vizelet- és verejtékszag (egér-fenilacetát)
Fenilketonuria-terápia: a fenilalanin-szegény étrendnek a vérben a fenilalanin-szintnek 0,75 mmol/l alatt kell lennie, a gyógyszerek (AK, vitaminok és ásványi anyagok) kezelésének 15% -os természetes maradványa az élet 3 hónapon belüli kezelésében megakadályozza a tüneteket, különösen a mentális rendellenességeket
Fenilketonuria - diéta "Tiltott étel" Hús: mindenféle, tojás, tej és tejtermékek Sütemények: tekercs, kenyér, péksütemények, tartós péksütemények, omlós tészta, sós sütemények, liszt (búza, zab, rizs, szója, rozs) dió, szárított gyümölcsök, hüvelyesek, csokoládé, zselatin cukorkák, mesterséges édesítőszerrel aszpartámmal édesítve Élelmiszerek korlátozott mennyiségben alkalmasak burgonya és burgonya termékek, rizs Gyümölcs: banán, narancs, mandarin Zöldségek: spenót, káposzta, kelkáposzta, kelbimbó, karfiol, steril. borsó, kukorica, zöld steril. bab Egyéb: ketchup, mustár, majonéz
Fenilketonuria - diétás Élelmiszer alkalmas, korlátozás nélkül tálalható Cukor, méz, lekvárok, vaj, kenőcs, növényi olajok Alacsony fehérjetartalmú kenyér: sötét és szent kenyér PKU, ropogós kenyér Protam, édes kenyér - gyümölcs szendvics, Linz kenyér, édes keksz, lonc Egyéb kompótok, zöldségleves Gabona tészta PKU (leves, kagyló, csülök, palack), liszt Apromix, Vitaprotam sűrítéshez - Maizena, Solamyl, pudingpor
homogentizálja az Alcaptonuria átvitelét: autoszomális recesszív enzimatikus hiba: homogentisavsav-oxidáz HGO gén, 14 exon fumarát Locus: 3q2, 3q13.3-q21, 3q21-q24, 3q21-q23 vagy 3q25-q26) Mutációk: deléciók, törlési helyek, rétegek, acetoacetát
Alcaptonuria klinikai tünetek: hosszú távú időtartam - ochronosis (= a porc és a kötőszövetek barna-fekete elszíneződése, a pigment kiválasztódása, majd a nemi szervek és az axilláris gödrök elszíneződése ochronosis arthritis (= mozgáskorlátozott és fájdalmas ízületek degeneratív és gyulladásos változásai) laboratórium rendellenességek a levegőben vagy lúgok hozzáadásával, a homogentisav kromatográfiás bizonyítékai
Az albinizmus nem képződik melanin típusú albinizmus: oculocutan - 10 típusú tirozin-hidroxiláz-negatív, minden szem pigment hiányzik a tirozin-hidroxiláz-pozitív - néhány szem pigment van jelen, a szem autoszomális recesszív és kötődik az X kromoszómához
Albinizmus enzimatikus hiba: a melanin termelésének rendellenességei, fenol-oxidáz (tirozináz) a melanocitákban. Gének: TYR (11q14-q21), OCA2 (ch15q), TYRP (9p23), SLC45A2 (5p13.2), MC1R 1–4. Típusú fenotípusos expresszió MC1R gén - A melanokortin-1 receptor episztatikus lokusz: a 16q24.3 kromoszóma
Albinizmus Klinikai tünetek: Melaninhiány vagy melanin nem képződik a bőrben vagy a szemekben Laboratóriumi eredmények: Csökkent fenoloxidáz aktivitás a melanocitákban Átvitel: Autoszomális recesszív, okuláris albumok. mélyedés. nemi kötésű, bőralbum. autoszomális domináns terápia: ismeretlen OCA2 gén - Angelman-szindróma, Prader-Willi-szindróma
Tyrosinemia A fumarát-acetoacetáz vagy a tirozin-aminotranszferáz hiánya Akut lefolyású csecsemőkorban Hepatorenalis érintettség akut májműködési zavarokkal és Fanconi-szindrómával
Tyrosinemia A tirozin lebomlásának örökletes rendellenessége. három autoszomális recesszív típus (I. típus, II. típus, III. típus)
A tirozinémia típusai I. típusú enzimhiányos fumarilacetacetát-hidroláz (FAH). II. Típusú enzimhiány tirozin-aminotranszferáz (TAT). III. Típusú 4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz (HPPD) enzimhiány.
Tyrosinemia I. típus - FAH gén A 15. kromoszóma 14 exont tartalmaz, és eléri a HT1-hez kapcsolódó 34 mutáció 35 kb hosszúságát.
A fumarilacetoacetát-hidroláz FAH az utolsó 5 tirozin katabolizmus enzim sorozatában. A metalloenzim katalizálja a 4-fumaril-acetacetát hidrolízisét fumarát + acetoacetáttá. A FAH hiánya a szukcinil-aceton, a maleil-acetoaceton és a fumaril-acetoacetát felhalmozódását okozza
Tyrosinemia II. Típus. - A TAT gén tirozin-aminotranszferázt kódol. Gén hossza 10,9 kb. 454-AA; súly
50,4 kDa. A HT2-hez kapcsolódó 13 mutáció 12 exonja.
Tirozin-aminotranszferáz TAT - a citozolban a tirozin lebomlásának öt reakciója közül az első enzim Pyridoxal 5-foszfát (PLP) függő enzim A tirozin és az α-ketogluterát transzaminációja p-hidrofenil-piruváttá és glutamáttá válik. szigorú szubsztrát-specifitás
Tyrosinemia III. Típus. - HPPD gén A HPPD gén mutációja miatt, amely a R-típusú 4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz enzimet kódolja, autoszomális recesszív öröklődés A 4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz (HPPD) hiánya.
Hyperlysinemia AASS gén 7. kromoszóma Locus 7q31.3 Amino-adipát-szemialdehid-szintáz enzimet kódol A lizin bomlási útjának 5 mutációjának kétfunkciós enzime
Smith-Magenis-szindróma SHMT1 gén - szerin-hidroxi-metil-transzferáz lokusz: 17p11.2 Az első lépés a szerin és a tetrahidrofolát reverzibilis átalakulásának glicinné és 5,10-metilén-tetrahidrofoláttá alakulásában A mutáció alternatív splicinget és transzkripciót, valamint két az enzim
SDSL gén - szerin-dehidratáz-szerű fehérje Locus: 12q 24,13-24,21 Génméret: 16 040 bázis Enzimméret: 329 AMK; 34674 Da mutáció: ismeretlen kofaktor: Piridoxal-foszfát alegység: Homodimer
Az elágazó AK metabolizmus zavarai valin, leucin, izoleucin A májban lévő energia nem dolgozza fel az izmok és az agy lebontásának energiáját: dezaminálás (2-oxo-savak) dekarboxiláció (CoA-val) Leucinosisban dekarboxiláció nem fordul elő.
Leucinosis (juharszirup vizeletbetegség) MSUD, ketoaciduria fejlődéssel. lánctranszmisszió: autoszomális recesszív enzimatikus hiba: az L-izoleucin, L-valin, L-leucin betegség megkötésének oxidatív dekarboxilációját az AK klinikai tünetek felhalmozódása okozza: súlyos mentális és fejlődési retardáció első tünetek: jellegzetes vizeletszag - juharszirup termék szaga (nyilvánvalóan L-β-metil-α-oxovalerinsav a születés utáni 6. napon) laboratóriumi eredmények: L-izoleucin, L-valin, L-leucin ketoderivánsainak jelenléte a vizeletterápiában: diéta gondosan ellenőrzött mennyiségű leu, ile és val, amely ki van igazítva. Amikor ezek az aminosavak teljesen eltávolításra kerülnek, a test fehérjéi lebomlanak.
BCKDHA, BCKDHB, DBT és DLD gének A mutációk kiküszöbölik a leucin, az izoleucin és a valin normál metabolizmusának fehérjekomplex funkcióját. A BCKDHA 19. gén kromoszóma a 19. lókuszon q13.1 és 13.2. BCKDHB gén 6-os kromoszóma a 6 q helyzetben 14.1. DBT gén - dihidrolipoamid elágazó láncú transzaciláz E2 1. kromoszóma az 1. lokuszon 31. p. DLD gén - dihidrolipoamid-dehidrogenáz 7. kromoszóma a 7q31-q32 lokuszon
Izovalerinsavas vérképzés Az izovaleril-CoA dehidrogenáz enzimet kódoló IVD-gén mutációja miatt az autoszomális recesszív öröklődés leucin-feldolgozásának harmadik lépése Az enzimhiány növeli az izovaleril-glicint a vizeletben és az izovaleril-karnitin a vérplazmában
Hidroximetilglutársavasuria HMGCL gén Helyszín: 1p36.11 Enzim: 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-liáz Alapvető szerepet játszik a fehérje- és zsírenergia-anyagcserében A hiány metabolikus aciduriát vált ki (azonosítva) - 1 nagy törlés, 1 nonszensz mutációs mutáció (glu279lys ) és 2 toldási mutáció Klinikai tünetek: dehidráció, görcsök, letargia, kóma Reye-szindróma
3-Methylglutaconic aciduria (MGA) 5 ismert altípus Autoszomális recesszív öröklődési típusok A mutációk a fehérje 3-metil-glutakonil-koa-hidratáz aberráns formájához vezetnek: MGA1 típus: AUH gén 9q kromoszóma 22.31, mutációk: 589C-T átmenet az 5. exonban ( arg197 R197X) szubsztitúció, 650G-A átmenet (gly217asp (G217D) szubsztitúció, 991A-T átmenet (lys331-ter (K331X),
3-Methylglutaconic aciduria (MGA) MGA3 típusú OPA3 gén - 19q13.2-q13.3 kromoszóma kódolja az optikai atrófiát 3 Az a fehérje, amely fontos szerepet játszik a sejt apoptózisának folyamatában MGA4 típusú mitokondriális energiacsere-hiba MGA5 típusú gén DNSJC19 3q26.33 kromoszóma (6 exon) a mitokondriális intromembrán transzlokáz TIM14 alegységét kódolja
3-Methylglutaconic aciduria (MGA) MGA2 típusú X-kapcsolt recesszív típusú öröklődés TAZ gén Xq28 kromoszóma kódolja az intramedulláris mitokondriális fehérje kardiolipin mutációit: A 441-es helyzetben a C/G konverzió a tyr51-ter (Y51X) szubsztitúciót okozza a 352T-C átmenetben8 C118R-t okoz) a kardiopátia helyettesítése
Hypertryptophanemia A triptofán vagy a kinurenin masszív felhalmozódása a vérben a triptofán metabolikus út megszakadása miatt Neurotranszmissziós rendellenességek Agy- és központi idegrendszeri károsodások LAT2 gén - Linker a T-sejt aktivációhoz 2 család kromosomája 7q11,23 14 exon átiratok kódja mind
Hypertryptophanemia TAT1 gén - T-típusú aminosav transzporter 1 SLC16A10 gén - Oldott hordozó 16. család (monokarbonsav transzporter), 10. tag; 6q21-q22 kromoszóma.
Szarkozinémia (SAR) Glicin-szintézis SAR-gén 9. kromoszóma - a 9q33-q34 lókusz a szarkozin-dehidrogenáz enzimet kódolja. A SAR-t a vérplazmában és a vizeletben megnövekedett szarkozinszint jellemzi ("szarkozinuria" a szarkozinsav anyagcseréjének veleszületett hibájából vagy a levél súlyos savhiánya, amely a szarkozin glicinné történő átalakításának követelményéhez kapcsolódik.
D-glicerin-acidémia A GLYCTK gén mutációja miatt, amely a glicerin-kináz enzimet kódolja, a glicerát-kináz egy olyan enzim, amely katalizálja a D-glicerinsav (D-glicerát) 2-foszfogliceráttá alakulását. A reakció átalakulása több anyagcsere folyamatok, beleértve a szerint, a fruktóz katabolizmust) Az elégtelen glicerát-kináz aktivitás a D-glicerinsav (D-glicerát) felhalmozódásához vezet a testfolyadékokban és a szövetekben. A betegség tünetei (legsúlyosabb formájában): progresszív neurológiai károsodás, mentális/motoros retardáció, hipotenzió, görcsök, nem boldogulás és metabolikus acidózis
L-glicerin-acidemia (L-glicerin-aciduria) szintén II-es típusú hiperoxaluria. GRHPR gén (a glioxilát-reduktáz enzimet kódolja)/hidroxi-piruvát-reduktáz ") A GRHPR gén 9 exont tartalmaz, amelyek kb. 9 kb nagyságúak, a betegség a gén mutációival társul. Mutációk: ismert deléció103delg szubsztitúció 295C-T átmenet (arg99-ter)
Glutation-szintetáz-hiány GSS-gén - glutation-szintetáz-gén 20. kromoszóma, lokusz 20q11.2 az 5-oxoprolin masszív szekréciója, metabolikus acidózis, hemolitikus vérszegénység és a központi idegrendszer károsodása. deléciók és 4 missense mutáció
A glutation-szintetáz G-A átmenetének hiánya a 4. exon terminális szekvenciájában (491. pozíció) összekapcsolási hibát vagy missense-mutációt (arg164gln) okozhat; és az 1. exonban a G3 vagy 4 nukleotid deléciója (az ATGGCC 1. cdna-szekvenciájának szekvenciájában), ami frame-shift mutációt és/vagy a transzláció kezdőhelyének delécióját eredményezi. Ezt a 2 változást 491G-A-nak, ill. 3 (4) delg, 2 missense mutáció: - 373C-T, arg125cys szubsztitúcióhoz vezet - 941C-T, pro314-hez vezet leu szubsztitúcióhoz - 6 bp-os kereten belüli deléció (1137del6) val380 és gln381 deléciójához vezet 4., 9. és 11. exon. Arg125/cys apja által közvetített mutáció
GAMT-hiány - Guanidinoacetát-metil-transzferáz GAMT-gén A 19p13.3 kromoszómán található. A GAMT a glicin metabolikus útjának második enzime: Az amidinotranszferáz átalakítja a glicint guanidinoacetáttá; A GAMT - a guanidinoacetát-metil-transzferáz átalakul kreatinná az S-adenozil-metioninnal, mint metil-donorral. A GAMT szintetizálódik az emberi sejtekben a genotoxikus és metabolikus stressz hatására. A GAMT elengedhetetlen a kreatin bioszintézisének, valamint a zsírsav oxidációjának és apoptózisának p53-függő szabályozásához a glükózmegvonás hatására
GAMT-mutációk A 327G-A szubsztitúció az 1. exonban trp20-ser (W20S) szubsztitúcióhoz vezet, az 5. exonban az 506G-A átmenet cys169-tyr (C169Y) szubsztitúcióhoz vezet, a 148A-C konverzió met50-leu (M50L) szubsztitúcióhoz vezet. )) A neurológiai tünetek széles skálája
Glicin encephalopathia (NKH), más néven non-ketoticus hyperglykaemia az aminosavak agya (fenilketonuria után) - 1: 60 000 tünet előfordulása klinikailag neurológiai szempontból. Ezt a rendellenességet a glicin aminosav szokatlanul magas szintje jellemzi a testfolyadékokban és a szövetekben, különösen a cerebrospinális folyadékban
A glicint a glicin hasítási rendszer (GCS) GCS - az ammónia és a szén-dioxid végtermékké metabolizálja - az enzim komplex négy fehérje alegységből áll: P-fehérje, H-fehérje, T-fehérje és L-fehérje, mindegyik alegységet kódolja saját GCS-génje magas szintű aktivitással rendelkezik a májban, az agyban és a placenta autoszomális recesszív öröklődésében
A GLDC gén glicin-dehidrogenáz alegységet (más néven "glicin dekarboxiláz" néven is ismert) Locus 9p22 A gén mutációi a betegség megnyilvánulásainak 70-75% -át okozzák. Az AMT gén aminometil-transzferáz alegységet, Locus 3p21.2-p21.1 kódol. Hossza 6 kb, 9 exon, 8 SN mutáció A GA átmenet gly-asp szubsztitúcióhoz vezet a 269. pozícióban (G269D)
A GCSH gén a H - H alegységet kódolja GCS "Locus 16q23.2 A méret 13,5 kb 5 exont tartalmaz. Mutációk - 5 SNP GCSL gén a mitokondriális GCS dihidrolipoamid-dehidrogenáz L7 fehérjét kódolja Locus 7q31-q32