absztrakt

Az elhízás járvány nem csökken, és egyetlen kábítószert sem felügyelnek. A gyermekek és serdülők egyre növekvő kihatásával visszatérhet a fejlett országokban az elmúlt évszázadban az egészséges és önálló életmód, valamint a társadalmi harmónia és a gazdasági termelékenység megteremtése terén elért nagy előrelépéshez. A leptin több mint tíz évvel ezelőtti felfedezése nagy reményt hozott az elhízási válság megszüntetésére, ugyanúgy, mint az inzulin felfedezése fél évszázaddal ezelőtt lényegében meggyógyította az 1-es típusú cukorbetegséget. Az a tény, hogy ez még nem történt meg, legalábbis még nem, sok vita tárgyát képezte. Hogyan lehetséges, hogy a látszólag tökéletes negatív visszacsatoló jel, amely szabályozza az adipozitást, először is lehetővé teszi a felesleges testzsír felhalmozódását, és miért nem tér vissza az elhízás a leptin kezeléssel?

Ebben a rövid áttekintésben azzal fogunk érvelni, hogy az éhínségre és az ünnepekre való adaptív válaszban rejlő aszimmetria felelős lehet azért, hogy az étkezési környezet egyszerű megváltoztatása felfelé tolhatja a népesség zsírosodottságát és az elhízás fokozott előfordulásához vezethet. Megvizsgáljuk a feltörekvő szakirodalmat, amely azt mutatja, hogy az alacsony leptin, a tápanyagellátás relatív csökkenését jelző egyéb hormonokkal és metabolitokkal együtt, erősen indukálja az idegi jutalmat, a motivációt és a döntéshozatali mechanizmusokat, és megmutatja, hogyan használják a modern környezetben és életmódban. Azt állítjuk, hogy az adipozitás felső határainak homeosztatikus védelmét eredendően csillapítja a genetikai hajlam és/vagy az anyagcsere-visszacsatolási jelekkel, például a leptinnel szembeni rezisztencia gyors és reverzibilis fejlődése. Végül felvázoljuk az étvágyszabályozásban és az energiamérleg-szabályozásban részt vevő elosztott idegrendszereket, és hangsúlyozzuk az áthallás fontosságát a hagyományosan az anyagcsere szabályozásával, valamint a megismerés, jutalom és érzelem feldolgozásával összefüggő rendszerek között (1. ábra).

energiamérleg

Teljes méretű kép

A megfelelő táplálkozás erős védelme és az adipozitás alsó határai

Az elegendő energia és alapvető tápanyagok beszerzését és elérhetőségét egy átfogó rendszer támogatja, amely biztonságos redundáns utakból áll. A nagyobb állatok, beleértve az embereket is, jelentős időszakokat élhetnek túl táplálék nélkül a nagy raktárakban tárolt zsír elégetésével és az energiaköltségek csökkentésével. A kisebb állatoknak gyakran nincs jelentős zsírraktáruk, és a túlélési torporba esnek. Mindkét esetben az erős kifejezés iránti éhség legalább az elején van. Ezen életmentő válaszok megszervezéséhez támaszkodunk pontos beltéri és külső érzékelőkre, rugalmas és adaptív integrátorokra, amelyek értelmet nyújtanak mindezeknek a különféle bemeneteknek, és erőteljes effektoroknak, amelyek hatnak a bemeneti és kimeneti energia karokra. egyensúly. Az agy koordinálja ezt a közös erőfeszítést a tápanyagok kimerülésének megakadályozása és az energiaellátás helyreállítása érdekében. Az élelmiszer-korlátozások és a zsírcsökkenés egy "éhes" agyhoz vezetnek, amely étellel van elfoglalva.

A leptin utáni felfedezés korszakában a kutatási erőfeszítések elsősorban az "anyagcsere-agyra" összpontosultak, amely meghatározta a hipotalamusz és a hátsó agy néhány kulcsfontosságú idegrendszerét. Nyilvánvaló, hogy a hipotalamusz neurokeringése kritikus a testi energia homeosztázis szempontjából, ezt jelzi az elhízás vagy a karcsúság kialakulása a fő komponenseinek funkcionális manipulációinak elvesztése vagy elnyerése után (pl. Schwartz 3. hivatkozása). Úgy gondolják, hogy a mediobasalis hipotalamusz jelenleg a tápanyagok elérhetőségének érzékelésének és az adipozitási szintektől való eltérésekre adott integrált adaptív válasz generálásának fő központja, amely megfelelő egy adott belső és külső körülménynek. 4, 5 Bár ez az áramkör feltételezi, hogy sokan szűk beállítási ponton szabályozzák a testtömeget és az adipozitást, akárcsak egy termosztát szabályozza a szobahőmérsékletet, ezt a nézetet nagyrészt elvetették egy rugalmasabb vezérlő javára, amely a múlt tapasztalataiból tanulhat. és alkalmazkodni a változó környezeti tényezőkhöz (lebegő alapérték). Valószínűleg a rendszer "kialakításában" a fő erő az állandó erőfeszítés volt, hogy elegendő ételt találjon a túléléshez az evolúció során, ami az adipozitás alsó határainak nagyon erős védelméhez vezetett.

Ahhoz azonban, hogy megértsük, hogyan alakul az anyagcsere szükséglete erős viselkedéssé, amely sikeresen versenyez más motivált viselkedésekkel, már nem lehet elhanyagolni a "kognitív és érzelmi agy" szerepét.

A kortico-limbikus utak összehangolják az anyagcsere szükségletét a külvilággal

Nyilvánvaló, hogy a fent leírt íves mag elsődleges energia-érzékelőiből származó neurokeringések sokkal nagyobb idegrendszerben vannak tárolva, amely lehetővé teszi az anyagcsere-igények alkalmazkodását és összehangolását az uralkodó környezet követelményeivel és összetettségével. Például nincs értelme egy éhes állatnak odat hagyni, ha menyét vár kint. Valójában az agy nagy része úgy alakult, hogy vigyázzon az éhségre, ahogy megjelentek a mobil életformák. Bár az élelmiszer-beszerzés modern környezetünkben már nem nehéz vagy potenciálisan veszélyes, az elmúlt 5 millió év nagy részében kihívást jelentő feladat volt. Még primitívebb gerinctelenek, például a mézelő méhek és a hangyák, kifinomult navigációs és kommunikációs stratégiákat alkalmaznak az élelmiszerforrások biztosítására és az egyének, valamint a társadalom túlélésének biztosítására. 6, 7, 8

Felidézzük az étellel kapcsolatos korábbi tapasztalatait, különösen, ha a tapasztalatok szokatlanok. Egyre több tanulmány azt sugallja, hogy az étkezési tapasztalatok reprezentációi keletkeznek az orbitofrontális kéregben, a prefrontális kéreg azon területén, amely konvergáló információkat kap minden szenzoros modalitáson keresztül. 9 Ezért a reprezentációk számos érzékszervi tulajdonságot tartalmaznak, ideértve az alakot, a színt, az ízt és az ízt, valamint hivatkozásokat az időre, a helyszínre, a társadalmi kontextusra, a költség-haszon elvárásokra. 9, 10 Az orbitofrontális kéreg szoros kapcsolatban áll más kortikális területekkel, különösen az elülső cinguláris, a perirhinalis és az entorhinalis kéreggel, valamint a hippocampalis képződményekkel és az amygdalával, amelyeket gyakran együttesen paralimpikus kéregnek neveznek (áttekintésért lásd: Verhagen 9 ). Ezeken a területeken feltételezzük, hogy a polimodális ábrázolások elérhetőek munkamemóriaként az állandó frissítéshez.

Erős alapmotivációra vagy motivációra volt szükség a barlang vagy a barlang biztonságának elhagyásához, valamint a ragadozók és a mérgező növények tápanyagellátásához veszélyes környezetben. Az érzelmek olyan mechanizmusként fejlődtek ki, amely megerősíti a jótékony hatásokat és elnyomja a potenciálisan káros ingereket és viselkedést. Például egyes ételek édes íze és a jóllakottság folyamata pozitív érzelmekkel társul, amelyek növelik az ételkeresés és az étkezés motivációját. A szexuális élvezethez hasonlóan az étkezés által kiváltott elégedettség és jólét érzése is erős motivációt vált ki ennek a viselkedésnek a folytatására. Egy adott étel jutalomértéke a fent tárgyalt tárolt ábrázolások egyéb tulajdonságaihoz kapcsolódik. Tehát az élet arról szól, hogy megtanulják, hogy a konkrét viselkedési válaszok vagy cselekedetek hogyan vezetnek pozitív érzelmekhez vagy jutalmakhoz a jövőben.

Az energetikai homeosztázis kiterjesztett nézete

A klasszikus táplálkozási visszacsatolási jelek, mint például a leptin, az inzulin, a bélhormonok és maguk a keringő tápanyagok eredetileg úgy gondolták, hogy főleg az agy több területére hatnak, például a hipotalamusz bizonyos részeire és az agytörzsre. A legújabb tanulmányok azonban azt sugallják, hogy ezek az anyagcsere-jelek sokkal nagyobb hatással vannak az agy működésére.

A túlsúlyos vagy elhízott emberek étrendje nagyon magas kudarcot mutat, többségüknél erős étvágy és a szükséges visszaesés alakul ki. Ennek a paradox viselkedésnek a mechanizmusai nem voltak egyértelműek. A homeosztatikus kontrollrendszer várhatóan együtt fog működni, de nem bonyolítja az önkéntes fogyást. Az elhízott egyéneknél a vizuális táplálék-ingerek által kiváltott agyi aktivitás változásainak összehasonlítása étrenden keresztüli 10% -os fogyás előtt és után pedig egy "éhes" agy anatómiáját mutatta. Fontos megjegyezni, hogy 10% -os súlycsökkenés után ezek az egyének még mindig elhízottak, a zsírszövet feleslegével. Bár ételeket nézegettünk, ezek az enyhe súlycsökkenés után sokkal nagyobb változásokat okoztak az agy aktivitásában. Noha a hipotalamusz és az agytörzs hagyományos homeosztatikus területein aktivitásváltozásokat találtak, a kognitív és érzelmi funkciókban részt vevő számos kortikális-limbikus területet érintette leginkább a fogyás. Fontos, hogy ezeknek a változásoknak a nagy része teljesen megfordult a leptin beadása után, és az étrendi leptin-kezelés növelte a fogyás céljának elérésének és a visszaesés megelőzésének képességét egy másik elhízott betegcsoportban. 27.

Az energia homeosztázist szabályozó idegi áramkörök hagyományos nézete kiterjedt a tanulás és az emlékezet, a jutalom, a figyelem, a döntéshozatal, a hangulat és az érzelem idegi mechanizmusaira. A megfelelő energiaellátás egyszerűen túl fontos ahhoz, hogy ne vonják be ezeket az erőteljes idegi folyamatokat. A belső metabolikus éhségjelek által táplálkozás és a hedonikus környezeti jelek által táplált étkezés megkülönböztetéséhez metabolikus igény hiányában a közelmúltban elfogadták a "homeosztatikus" és "nem homeosztatikus" étvágyszabályozó fogalmakat. 28., 29., 30., 31. E két jelcsoport közötti intim idegi interakciók fényében ez a megkülönböztetés korai lehet. A metabolikus jelek modulálhatják a magasabb agyi funkciókban részt vevő cortico-limbikus rendszereket, a cortico-limbic rendszerek pedig képesek viselkedési/metabolikus effektor mechanizmusokat hordozni, amelyek szabályozzák az energiaegyensúlyt. Együtt szolgálnak egy célt - az optimális beltéri környezet fenntartására, összhangban a külvilággal.

A tápanyag-utánpótlási jelekből érkező visszajelzések miért nem akadályozzák meg az elhízást?

A testtömeg felső határainak gyenge védelme

Evolúciós nyomás is létezett az adipozitás felső határának és az esetlegesen nagyobb testtömeg védelmének. A súlygyarapodás hátrányai nyilvánvalóak a ragadozó és a ragadozó kapcsolatában - egy nehezebb rágcsálóval nagyobb valószínűséggel lesz menyét vagy madárragadozó, mint egy szegény rágcsálónál. Az emberek a nagyobb ragadozók áldozatai is voltak, de a soványságra vonatkozó szelekciós nyomás megszűnt fegyverek, tűz és menedék használatával. A szelekciós nyomás elvesztése lehetővé tette az adipozitás és a testtömeg felső határának felfelé tolását véletlenszerű genetikai mutációkkal az elmúlt 2 millió évben. 32

Természetes ellenállás a negatív visszacsatolási jelekkel szemben

A testtömeg/zsírtartalom környezeti feltételektől való függése nem lehet túl meglepő, mivel nagy esze van annak, ha a test extra energiát tárol egy esős napon. Ezt olyan szezonális állatok szemléltetik, amelyeknél a leptin hatástalanul képes elnyomni az étvágyat a nyár folyamán, amikor a táplálék bőséges. A modern emberi környezet tehát egyenértékűnek tekinthető a leptinnel szemben természetes ellenálló folyamatos "repüléssel". A modern korszak előtt ezt a "nyarat" a tél és az éhínség szétzúzta, ami gyorsan helyreállította a leptin érzékenységét. Ez úgy tűnik, hogy megerősíti a leptin-kezelés jobb sikerét, ha kiegészítésként adják az élelmiszer-korlátozás enyhítésére. 27, 38 A leptinnel szembeni természetes rezisztencia állapota a leptin receptor szignalizáció negatív modulátorainak fokozott expressziójával érhető el. Ezek az intracelluláris jelátviteli molekulák gyors molekuláris kapcsolóként működhetnek a leptin érzékenység be- és kikapcsolására, a belső és az külső tényezők sajátos kombinációjától függően.

A modern környezet a cortico-limbikus rendszerekre hat, hogy túlzottan stimulálja az étel bevitelét

A fő közvetlen környezeti tényezők, amelyek várhatóan hozzájárulnak a megnövekedett energiafogyasztáshoz, a rendelkezésre állás, az adagok mérete, az energiasűrűség, az íz, a sokféleség és az élelmiszer-ingerek jelenléte. Egyéb fontos tényezők, amelyek közvetetten rossz ételválasztáshoz és túlevéshez vezetnek, megtalálhatók az agrárpolitikában, az árstratégiákban, a társadalmi-gazdasági helyzetben, az iskolázottság szintjén és a kiszolgáltatottságban. E tényezők közül sok és az ezek kezelésére vonatkozó ajánlások potenciális obesogén szerepét nemrégiben vizsgálták (például Hill és mtsai. 39; Harris és mtsai. 40), és itt nem tárgyaljuk őket tovább.

Bár rengeteg tanulmány mutatta ezeket a környezeti tényezőket az akut táplálékfogyasztásra (pl. Wansink és mtsai. 41; Raynor és Wing 42), vagy az ilyen tényezőknek való kitettség összefüggéseit a testtömeg-indexdel, tanulmányok kumulatív hatást mutattak a táplálékfelvételre és a súlygyarapodásra azáltal, hogy szelektíven megváltoztatták ezen tényezők egyikét. Egy ilyen kontrollált klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a megnövekedett adagméretek 11 nap alatt jelentősen megnövelik az energiafogyasztást és a súlygyarapodást. Több ilyen vizsgálatra lesz szükség az egyes tényezők relatív fontosságának és más tényezőkkel való kölcsönhatás képességének meghatározott populációkban történő meghatározásához. Az azonban már teljesen világos, hogy a modern étkezési környezet nemcsak megváltozott, hanem elősegíti a megnövekedett energiafogyasztást és a mozgásszegény viselkedést is.

A modern környezet elsősorban a magasabb agyi funkciókat zavarja, mint például a tanulás és a memória, a jutalom optimalizálása, a figyelem, a tervezés és a megvalósítás, főként kortikos-limbikus áramkörökben szerveződve. Mint fent említettük, ezek az agyi rendszerek elengedhetetlenek a hatékony élelmiszer-beszerzéshez, és kifejezetten a reklámipar célozza meg őket. 45, 46, 47 Amint a szublinális ingerek megmutatják, az emlékezet létrehozásának és felidézésének, a jutalom értékelésének és a motivált cselekvésekre való felkészülésnek olyan folyamatai gyakran a tudatosságon kívül zajlanak, és így részben elkerülik a tudatos vezetői irányítást. 48, 49

következtetések

Az elhízás megelőzésére vagy visszafordítására vonatkozó jelenlegi farmakológiai és étrendi megközelítések viszonylagos hatástalansága értelmes, ha figyelembe vesszük az összetett és redundáns idegrendszereket, amelyek erős alap étrendet biztosítanak. A testtömeg/zsírtartalom alacsonyabb szintje szilárdan védett. Az alacsony leptinszint és a nem megfelelő tápanyagtartalékból származó egyéb jelek gyorsan "éhes géppé" változtatják az agyat. A normál tápanyag-rendelkezésre állás legkisebb relatív csökkenése, még magasabb testtömegszint mellett is, erős választ vált ki. Másrészt a felső testtömeg szintje csak gyengén védett, különösen a genetikailag hajlamos betegségben szenvedő egyéneknél. Ez az aszimmetrikus válaszminta, amelyben az "egyél többet" parancs érvényesül az "abbahagyás" paranccsal szemben, óhatatlanul lassú és fokozatos súlynövekedéshez vezet. Ez nem ellentétes az autós emelő racsnis működésével, a nagy mennyiségű környezetnek való kitettség a testtömeget csak egy irányba tolja - felfelé.

Felismerve, hogy ebben a forgatókönyvben az elhízás elsődleges oka a környezeti és életmódbeli változásokban nyilvánul meg, a megelőzési és kezelési terápiáknak először a legjelentősebb változások megfordítására vagy kijavítására kell összpontosítaniuk. Másodszor, a környezeti ingereket viselkedési cselekvésekbe továbbító idegi mechanizmusok megértése döntő fontosságú lesz a viselkedésmódosítás és a farmakológiai beavatkozási terápiák kialakítása szempontjából. Végül, de nem utolsósorban folytatni kell a meglévő belső visszacsatoló jelek támogatására vagy a jelző kapacitásuk lefelé történő növelésére szolgáló farmakológiai vagy sebészeti eszközök fejlesztését is.

Összeférhetetlenség

HR Berthoud megvásárolta a Pfizer Inc.-től előadások díjai és az ImClone Inc. támogatása és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek. A többi szerző nem erősíti meg az összeférhetetlenséget.