elemeket

absztrakt

A fő depressziós rendellenesség egy etiológiailag heterogén állapot, amelyben a legfontosabb és sajátos jellemzője a depressziós rágás. 2

A kérődzők reakciójának stílusát, amelyet néha depressziós rágásnak is neveznek, többféleképpen is meghatározható. 3 Tágabb értelemben a kognitív rugalmatlanság vagy a tartós megismerés egy olyan formája, amely meghosszabbítja a mindennapi élet stresszorainak negatív hatásait. 4, 5 Ezenkívül magában foglalhatja a mnemonikus folyamatok felülről lefelé irányuló kérgi kontrolljának romlását, ami nemkívánatos és ellenőrizhetetlen túlélést eredményezhet a zavaró emlékekben. A depresszióval kapcsolatos túlélési reakció stílusát ismételt és passzív gondolkodásként érzékelik a szorongással és a depressziós hangulattal kapcsolatos érzésekről és problémákról, ami súlyosbítja és meghosszabbítja a depressziót. 7 Valóban, a rágásra adott reakcióstílus előre jelzi a jövőbeni depresszió kialakulását és szintjét. 7, 8 Ezek a tények arra utalnak, hogy a kérődzők reakciója vagy a rövid rágás (ahogy általában mondják) egyfajta átmeneti fenotípus a depresszióhoz.

A rágás enyhén öröklődő tulajdonság, a kettős vizsgálatok alapján 20-40% -os öröklődési arány. A legfontosabb, hogy a depressziós hangulat és a kérődzés fenotípusos összefüggését főként közös genetikai tényezők magyarázzák meg. 9., 10. Ezért a rágás genetikai kockázati tényezői valószínűleg kóros fiziológiai szerepet játszanak a depresszió kialakulásában; A teljes kérődzés-hipotézis nélküli genom társulási vizsgálatról szóló tanulmányokat azonban még nem tették közzé. Jelölt gén megközelítéssel úgy gondolják, hogy mind a dopaminerg, mind a szerotonerg gének részt vesznek a rágásban (DRD2 (11. hivatkozás) COMT (12. hivatkozás) és az SLC6A4 szerotonin transzporter (13. hivatkozás)), és alaposan megvizsgálták a kognitív rugalmasságot és gátlást. reakciókat (lásd az áttekintést Logue és Gould 14-ben). Ezenkívül a neuronális és szinaptikus plaszticitással (KCNJ6 (15. hivatkozás), CREB1 (15., 16. hivatkozás) és BDNF (13., 16. hivatkozás) és a stresszválasz (NR3C2 (17. hivatkozás)) kapcsolatos gének jelentős összefüggéseket mutattak a rágás.

A megváltozott folátfunkció és egy szénnel kötött ciklus már régóta szerepet játszik a depresszió, valamint a kognitív rugalmatlanság vagy a tartós megismerés patogenezisében, de a rágásukban betöltött lehetséges szerepüket nem vizsgálták. Pontosabban, a folát elengedhetetlen a homocisztein katabolizmusához, a foláthiány és az emelkedett homocisztein mind depresszióval, mind rugalmatlan megismeréssel jár. 18, 19, 20 Ezek az anyagcsere-változások az agy monoamin-metabolizmusának megváltozásával és az idegsejtek plaszticitásának károsodásával is társulnak. 19, 20

A folátpálya legtöbbet vizsgált genetikai változata az MTHFR C677T polimorfizmus (rs1801133), amely az alanin (C allél) valinnal (T allél T) való helyettesítéséhez vezet az 5,10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) fehérjében. Az MTHFR 677 T allél egy termolabilis és kevésbé aktív enzimet kódol, amely csökkent foláttal és megnövekedett homocisztein-szinttel társul. Erős metabolikus hatása ellenére ez a polimorfizmus ellentmondásos eredményeket mutatott a rugalmatlan megismerés genetikai asszociációjának tanulmányaiban (19), a T mutáció korrelál a kognitív teljesítménnyel. Neurobiol Aging 2006; 27: 334–343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click on data-track-tag = link> 22 súlyos depresszió 1, 23 és más neuropszichiátriai rendellenességek, például Alzheimer-kór (AD), 24 bipoláris rendellenesség és skizofrénia

Három tanulmány arról számolt be, hogy a polimorfizmus (rs11754661) A allélje egy másik, a folátanyagcserében részt vevő génben, az MTHFD1L-ben, szignifikáns összefüggést mutatott egy széles genommal, késői AD-vel, 25, 26, 27, bár egy tanulmány negatív volt. Az MTHFD1L a humán mitokondriális monofunkcionális 10-formil-tetrahidrofolát-szintetáz enzimet (C1-THF-szintáz) kódolja. Az A allél, hasonlóan az MTHFR 677 T allélhez, emelkedett homocisztein koncentrációval társul. Ezenkívül ez az enzim szükséges a mitokondriális formiát előállításához, amely a citoplazmatikus purin és timidilát bioszintézisének, a metionin bioszintézisének és az aminosav anyagcserének az alap szubsztrátja. 29, 31 Bár a rágás és az AD közötti közvetlen kapcsolat egyelőre csak hipotetikus, 32 az MTHFD1L gén társulása az életkorral összefüggő kognitív hanyatlással, valamint a normális idegsejtek fejlődésében betöltött kulcsfontosságú szerepével, 31, 33, 34 azt sugallja, hogy az élet során zajló kognitív folyamatokban.

Ebben a tanulmányban megvizsgáltuk a ruminatív válaszstílus és az MTHFR rs1801133 és az MTHFD1L rs11754661 összefüggését. Feltételeztük, hogy a folát útvonal genetikai változatai összefüggenek a rágással, a depresszió kognitív kockázati tényezőjével. Ezen felül megvizsgáltuk a folát útvonal gének, a rágási fenotípusok és a depresszió kapcsolatát.

Anyagok és metódusok

Ez a tanulmány az Európai Unió által finanszírozott NewMood tanulmány (New Molecules in Mood Disorders, EU Sixth Framework Programme, LSHM-CT-2004-503474) része volt, amelyet a Helsinki Nyilatkozattal összhangban hajtottak végre és a helyi hatóságok jóváhagytak. Etikai Bizottságok (Észak-Manchesteri Etikai Kutatási Bizottság, Manchester, Egyesült Királyság; Orvosi Kutatási Tanács Tudományos és Kutatási Etikai Bizottsága, Budapest, Magyarország).

résztvevők

A 18-60 éves résztvevőket toborozták általános gyakorlatok és hirdetések segítségével Budapestről, Magyarországról, valamint általános gyakorlatok, hirdetések és egy weboldal segítségével Nagy-Manchestertől az Egyesült Királyságban. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott. N = 2204 személy (n = 895 budapesti és n = 1309 manchesteri) adott információt a nemről, az életkorról és a rágásról egy NewMood kérdőív kitöltésével (adott esetben angolul vagy magyarul) 16, és sikeresen genotipizálta az MTHFR rs1801133-ra. a DNS biztosítása genetikai nyálmintavételi készlettel. Az MTHFD1L rs11754661-et sikeresen genotipizálták 2120 alanyban azoktól, akik nem, életkor és rágási információkat szolgáltattak (n = 862 Budapestről és n = 1258 Manchesterből). Valamennyi személy fehér fehér etnikai származású volt, és nem voltak rokonai a vizsgálatban.

Fenotípusos értékelés

A kérődzés mérésére 10 pontos Ruminatív Válasz Skálát használtunk, 8 és a kiszámított rágási pontszámot folyamatosan súlyozott pontszámként: az elem pontszámainak összegét elosztva az elkészült elemek számával. A depresszió két különböző fenotípusának mérése is része volt a NewMood kérdőív csomagnak. A jelenlegi depressziós tüneteket depressziós elemekkel és más Brief Symptom Inventory (BSI) elemekkel mértük, 35 súlyozott pontszám alkalmazásával (lásd fent, a rágásban). A jelentett egész életen át tartó depresszió az alapul szolgáló kérdőívből származik, és közvetlen diagnosztikai interjúkkal ellátott alcsoportban igazolták. 16.

genotipizálás

A genotipizáláshoz bukkális nyálkahártya-sejteket gyűjtöttünk és validált módszerrel extraháltuk a genomi DNS-t. Két egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP), az MTHFR rs1801133 és az MTHFD1L rs11754661 genotípusát Sequen MassARRAY technológiával (Sequen, San Diego, Kalifornia, USA, www.sequenom.com). Minden laboratóriumi munkát a fenotípus szerint vakítottak, és az ISO 9001: 2000 minőségirányítási követelményeinek megfelelően hajtották végre.

Statisztikai elemzések

az eredmény

A kisebb allél T az MTHFR rs1801133 esetében és A az MTHFD1L rs11754661 esetében. Mindkét SNP Hardy-Weinberg egyensúlyban volt Budapesten, Manchesterben és összesített mintában. Az rs1801133 esetében a P értékek a következők: P = 0,384 Budapesten, P = 0,670 Manchesterben és P = 0,852 az egyesített mintában. Az rs11754661 esetében P = 1 Budapesten, P = 0,064 Manchesterben és P = 0,112 az összevont mintában. A teljes minta leírása, különös tekintettel Budapestre és Manchesterre, az 1. táblázatban található. Amint az 1. táblázatból látható, a budapesti és manchesteri minták életkoruk, rs11754661 genotípusos gyakoriságuk, rágásuk és mindkét depressziós fenotípusuk tekintetében jelentősen eltérnek egymástól. azt jelenti, hogy ésszerű a prediktor változóként bekapcsolni a regressziós egyenletekbe.

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

mthfr

Standardizált szermaradékok (és sajátjaik) a túlélési pontszámokhoz az rs11754661 genotípus szerint. Létrehoztak egy általános lineáris modellt a kérődzési pontszámokra, mint output változóra, különösen Budapesten, Manchesterben (életkor és nem szerint kovariátorként) és kombinált mintában (életkor, nem és népesség kovariátorként). Ezeknek a modelleknek a standardizált maradványait azután az MTHFD1L rs11754661 genotípus szerint vizualizálták, amely a kérődzés variációját képviseli, életkor, nem és populáció szerint nem vették figyelembe. A hordozók nagyobb rágást mutatnak, mint a budapesti GG genotípusú hordozók ( a ), Manchester ( b ) és az egyesített mintában is ( c ).

Teljes méretű kép

Ehhez hasonlóan elvégeztük az rs1801133 T MTHFR hordozók és a CC genotípusú hordozók együttes átlagkülönbségének metaanalízisét. A túlélési pontszám standardizált maradékának átlagai (és ezek sd-je) a következők: -0,04 ± 0,993 a budapesti T-hordozók esetében, 0,05 ± 1, 006 a budapesti CC-csoportban; és -0,03 ± 1,002 T-hordozókban Manchesterben, 0,05 ± 0,995 CC-csoportban Manchesterben. A folyamatos véletlenszerű effektusok kombinált átlagkülönbségét (és annak) -0,084 ± 0,043 (P = 0,051) eredményezte, amely a lineáris regressziók közötti domináns modell eredményének alapja, hogy a T hordozók névlegesen kevésbé rágnak. CC csoport (2. táblázat). Mint az rs11754661 esetében, a Budapest és Manchester közötti heterogenitási teszt jelentéktelen eredményei (tau 2 39, ahol az MTHFD1L gén SNP indexe (SNP a legmagasabb szignifikáns asszociációval (rs563440; P = 0,004)) súlyos depresszióval Az MTHFR SNP indexe (rs17037425; P = 0, 079).

Az MTHFR és az MTHFD1L hatása közötti eltérés

Az MTHFD1L és az MTHFR hatásai közötti eltérésnek több egymással összefüggő oka lehet. Először is, a két enzimnek eltérő biokémiai szerepe van (lásd a 2. ábrát és a 29., 40., 41. hivatkozásokat). Pontosabban, az MTHFD1L mind a 10-formil-THF termelést, mind a citoplazmatikus formiát termelését, az S-adenozil-metionin szintézist (SAM) fokozhatja. A 10-formil-THF generálása védelmet nyújt a mitokondriumokban, a T mutáció korrelál a kognitív teljesítménnyel. Neurobiol Aging 2006; 27: 334–343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click on data-track = link> 22, mivel a SAM fontos metil donor az emlékezéssel, a tanulással, a megismeréssel és a viselkedéssel kapcsolatos epigenetikai szabályozási folyamatokban .18, és kulcsfontosságú az agy dopamin, szerotonin és noradrenalin szintézisében is. 41 Ezzel szemben az MTHFR e két iránynak csak az egyikét támogatja, nevezetesen a 10-formil-THF képződését vagy a SAM szintézisét., At a másik költsége, a T mutáció korrelál a kognitív teljesítménnyel 22., 42

Az MTHFD1L és az MTHFR enzimek különböző szerepei az egyszárú folát ciklusban. MTHFD1L: mitokondriális monofunkcionális C1-tetrahidrofolát-szintáz enzim; MTHFD1: citoplazmatikus trifunkcionális C1-tetrahidrofolát-szintáz enzim; MTHFR: 5,10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz enzim; SAM: S-adenozil-metionin (metil donor sok reakcióban). A nyilak a mitokondriumok és a citoplazma közötti különféle reakciókat vagy fluxusokat jelölik (adott esetben), és a legfontosabb enzimeket (vastag betűvel) és szubsztrátumokat képviselik.

Teljes méretű kép

A különbségek második forrása a két enzim eltérő szubcelluláris lokalizációja lehet. 29, 40 Mivel az MTHFD1L által kódolt C-THF szintáz fehérje a mitokondriumokban lokalizálódik, míg az MTHFR által kódolt MTHFR fehérje jelen van a citoplazmában, arra a következtetésre juthatunk, hogy a mitokondriumokban található folátút elengedhetetlen a rágáshoz és más kognitív folyamatokhoz. korábban depresszióval. 43, 44

A különbség harmadik oka az lehet, hogy ezek az enzimek más tényezőkre, például a környezeti hatásokra, eltérő érzékenységet mutatnak. Például bemutatták az MTHFR rs1801133 genotípus hatását a homocisztein plazmaszintjeire, 30, T mutációkra a folát és a plazma folát felvétele és a homocisztein koncentráció közötti összefüggésben egy általános populációs mintában. Am J Clin Nutr 2003; 77: 687–693. "Href =/articles/tp201619 # ref45 aria-label =" 45. referencia "data-track = click data-track-label = link> 45 Metilációs szint 42. DNS és kognitív teljesítménymutáció T mutáció korrelál a kognitív teljesítménnyel Neurobiol Aging 2006; 27: 334-343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click data-track-label = link> 22 a folát állapot modulálja, nevezetesen ennek a polimorfizmusnak erősebb hatása van alacsony folátszint esetén a magas folát szinthez képest. Ezzel szemben az MTHFD1L gén pleiotróp hatással van a plazma homocisztein szintjére és a táplálkozás ellenőrzése után a genomiális DNS metiláció markereire. A jövőbeli kutatások során kiderül, hogy az MTHFD1L rs11754661 hatása a rágási reakció stílusára függ-e a folát állapotától.

A kérődzők stílusának kórélettani sajátosságai?

Megállapítottuk, hogy az MTHFD1L rs11754661 következetesebben kapcsolódik a rágási stílushoz, mint a két depressziós fenotípusunkhoz, mert az rs11754661 nem jósolja a depressziót a manchesteri mintában. Ezenkívül Budapesten és a kombinált mintában az MTHFD1L variáns és a kérődzők válaszstílusának társulását csak részben befolyásolja a depresszió, de teljes mértékben felelős az MTHFD1L variáns depresszióra gyakorolt ​​hatásáért. Ezek a megállapítások jól megfelelnek két olyan értékelésnek, amelyek szerint a rágás kockázatot jelent, nem kifejezetten a depresszió, hanem számos pszichopatológia szempontjából, a mentális és fizikai egészség változásai. Összességében ezek a megfigyelések, az MTHFD1L gén és így a folát útja fontos lehet más kérődző stílusú kórképek patofiziológiájában.

Ami a pszichiátriai rendellenességeket illeti, a Pszichiátriai Genomi Konzorcium 46 genomalapú útvonalán alapuló legújabb tanulmányok azt találták, hogy a metilációs útvonalak, beleértve a SAM-függő metiltranszferáz aktivitást, a legfontosabbak a súlyos depresszió, a bipoláris depresszió és a skizofrénia közös hátterében. . Érdekes módon az "egy szénatom a foláton keresztül" útvonal, amely az MTHFR és az MTHFD1L géneket tartalmazza, nominálisan szignifikáns volt a bipoláris rendellenesség szempontjából, a súlyos depressziós rendellenesség tendenciáját mutatta, a skizofrénia esetében pedig nem volt szignifikáns, ami arra utal, hogy ennek az útnak van egy jelentős hatással van a hangulati rendellenességekre, feltehetően egy olyan átmeneti fenotípus révén, mint például a kérődzők. Az MTHFR és az MTHFD1L polimorfizmusokban nagy szerepet játszó pozitív eredményeink azonban továbbra is nemcsak az útvonal-alapú megközelítés, hanem a gén- vagy polimorfizmus-alapú megközelítés fontosságát is hangsúlyozzák.

Figyelembe véve a pszichiátriai rendellenességeket, a szív- és érrendszeri betegségek potenciális célpontot jelenthetnek a jövőbeni vizsgálatok során, mivel a rágás, amely a szorongás kognitív állóképességét jelzi, elhúzódó stresszreakciót és lassabb szív- és érrendszeri gyógyulást, és ezáltal a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát eredményezi. Ezenkívül a szív- és érrendszeri betegségek megoszthatják a pszichiátriai rendellenességekkel járó kulcsfontosságú széntartalmú komponensek (például folát, homocisztein és univerzális metilalkohol donor SAM) változását. 18.

Terápiás következmények

Bizonyos bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a metilfolát 47 és a SAM 41 kiegészítők hatékonyak a súlyos depresszió kezelésében; azonban a bizonyítékok arról, hogy a folát növeli a hagyományos antidepresszánsok hatékonyságát, vegyesek, és egy közelmúltbeli nagy negatív tanulmányt tartalmaznak. 48, 49 Jelenlegi eredményeink és korábbi genetikai asszociációs vizsgálataink rávilágíthatnak ezekre az ellentmondásos megállapításokra. Először is, a teljes folátút nem kapcsolódik a 39-es, 46-os depresszióhoz és a kezelésre adott válaszhoz, 49 de a metilezési folyamatokat erőteljesebben befolyásoló elemeknek 30 következetesebb hatása van. A DNS és a hisztonok metilációjában bekövetkező változások, amelyek tükrözik a gén expresszió specifikus mintáinak környezeti kitettségét, és amelyek az agy fejlődésének és a szinaptikus plaszticitás szabályozásának fő tényezői, hosszú távon megnövekedett depressziós kockázatot okozhatnak, amelyet nehéz kompenzálni a Kiegészítő terápia. A jellemző pszichiátriai és fizikai rendellenességek jellemző kockázati tényezője átmeneti fenotípust képvisel az MTHFD1L polimorfizmus és a depresszió között. Így a metilfolát és a SAM-kiegészítés hatékonyabb lehet a magas rágási válaszú betegeknél, mint a célzott pszichoterápiás gyógyszerek terjeszkedése, 51 bár ezt a hipotézist még nem tesztelték.

korlátozások

Vizsgálatunk keresztmetszeti, és nem tudja kezelni az MTHFD1L rs11754661 és a túlélés vagy a depresszió közötti összefüggés időbeli alakulását. Ezenkívül nem lehet közvetlenül felelős a korábbi depressziós epizódok elfogultságának bejelentéséért; a depressziót azonban kétféleképpen mértük, az egyik a jelenlegi depresszió, amely bizonyos fokú bizonyosságot enged meg, hogy a jelentési torzítás nem magyarázza az összefüggést. Ezenkívül a rágás vagy az egész életen át tartó depressziós epizódok rangsorolása döntő fontosságú lenne tanulmányunkban, mert a rágást kifejezetten kérődzők válaszának stílusaként operacionalizáljuk, beágyazva szomorúságra vagy depressziós hangulatra. Ennek a rágásformának a szűkítése azonban megkönnyíti eredményeink értelmezését. Az egész életen át tartó depressziós intézkedésünk nem személyes diagnosztikai interjún alapult, hanem egy almintában megerősítést nyert. Ezenkívül további kutatásokra van szükség, amelyek teljes géneket ölelnek fel haplotípus tag-ekkel, vagy ezeknek a régióknak a szekvenálását, hogy megerősítsék az egyes SNP-k hatásaira vonatkozó megállapításokat.

Következtetések és következmények a jövőbeli kutatásokhoz

Végül az rs11754661 A jelű MTHFD1L allélt azonosítottuk a kérődzők válaszstílusának genetikai kockázati tényezőként, és ez az asszociáció közvetítheti a patofiziológiai következményeket nemcsak a depresszióra, hanem más mentális és fizikai rendellenességekre is. Ez az asszociáció, amely két független európai fehér mintában replikálódott, gazdagítja ismereteinket a túlélési reakció genetikai felépítéséről. Ezenkívül a folát útja a fent leírt rágás genetikai kockázati tényezőinek többségével társulhat. A jövőbeni kutatásokra van szükség annak meghatározása érdekében, hogy az MTHFD1L rs11754661 milyen módon befolyásolhatja a kérődzést, például a homocisztein szint, a szinaptikus plaszticitás, a releváns gének metilációs mintázatai és a metilációval kapcsolatos monoamin-anyagcsere dinamikája révén. Döntő jelentőségű lesz annak meghatározása is, hogy az MTHFD1L az idegfejlődés meghatározott pontjaiban cselekszik-e, amikor erre hajlamos.