Orvosi szakértői cikk

  • primer generalizált osteoarthritis (PGOA),
  • az arthropathiákhoz kapcsolódó kristályok,
  • örökletes osteochondrodysplasia okozta korai osteoarthritis.

patogenezisének

1803-ban W. Heberden "kissé sűrű, kis borsó méretű csomókat" írt le a kefék disztális párhuzamos ízületeinek hátsó felületén. A szerző szerint ez a funkció megkülönbözteti a Mi az osteoarthritis??"title =" Mi az osteoarthritis? "> Más ízületi betegségek, köztük a köszvényes osteoarthritis. J. Hayagarth (1805) kibővítette a Geberden-csomópontok klinikai leírását, és megjegyezte, hogy gyakran összefüggenek más helyek osteoarthritisével. Bouchard további hasonló csomópontokat írt le a a proximális interphalangealis háti felülete A "Heberden és Bushard csomópontok" kifejezés használatával W. Osier osztja a "hipertrófiás ízületi gyulladást" és a "deformáló ízületi gyulladást" (1909). 1953-ban RM Stecher és H. Hersh megtalálta a Geberden csomópontok felosztását a családtagok között és arra a következtetésre jutottak, hogy RM Stecher és H. Hersh felfedezése után a tanulmányok a Nada klinikai vizsgálat és a HLA-tipizálás alapján feltárták Geberden és Bushard csomópontok más ízületek degeneratív elváltozásaival való kapcsolatát, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983).) a poligénes öröklődés jelenlétét javasolta, nem pedig egyetlen hibagént.

Az örökletes osteoarthritis fenotípusos spektruma nagymértékben változik, az enyhe formáktól, amelyek klinikailag csak a késői felnőttkor elérése után jelentkeznek, egészen a nagyon súlyos, gyermekkorban megnyilvánuló formákig. Hagyományosan mindezeket a formákat másodlagos osteoarthritisnek minősítik. Ma már ismert, hogy e fenotípusok némelyikében az ízületi porc ECM makromolekulákat kódoló gének mutációi a porcmátrix integritásának megzavarásához és a kondrociták proliferációjához és a génexpresszió szabályozásához vezetnek. Ezek az öröklött betegségek az osteoarthritis egy részcsoportját képviselik, amely különbözik a másodlagos osteoarthritistől.

Különbségek az örökletes és a másodlagos osteoarthritis között (Williams CJ és Jimenez SA, 1999 szerint)

Az ízületi porcban kifejezett gének mutációja

Különböző örökletes és szerzett betegségek

Az ízületi porc szerkezeti vagy funkcionális komponenseinek károsodása

A betegség másodlagos megnyilvánulásai, amelyek nem mindig érintik csak az ízületi porcot

Lehetséges génterápia a génhiba kijavítására

Az alapbetegség kezelése

Chondrodysplasia/osteochondrodysplasia - klinikailag heterogén betegségek csoportja, amelyet az ízületi porc és a növekedési lemez növekedési és fejlődési rendellenességei jellemeznek. Egyes HD/OXD-k az osteoarthritis korai kialakulásához vezetnek, amelyet klinikailag súlyos lefolyás jellemez. Közülük a következő betegségeket lehet megkülönböztetni:

  • spondiloepiphysialis dysplasia (SED),
  • Stickler-szindróma,
  • Knysna dysplasia
  • több epifizikus diszplázia (MED),
  • metafizikai chondrodysplasia (MHD),
  • néhány oto-spondylo-metaepiphysialis dysplasia (OSMED).

Örökletes dysplasia, amelyet korán kialakuló osteoarthritis jellemez (Williams CJ és Jimenez SA, 1999 szerint)

Korai OA későn megjelenő SED (SAR) *

Bázis helyettesítés, inszerció, törlés

Matricaszindróma (STL1)

Alap cseréje, behelyezése

Stickler-szindróma (STL2)

Shmda MXX (MCDS)

Bázis helyettesítés, törlés

MXD Yansena (MCDJ)

* Zárójelben vannak lokusz szimbólumok; AD - autoszomális dominancia; Az AR autoszomális recesszív.

Spondiloepiphysialis dysplasia

A spondiloepifisialis dysplasia (DMS) az autoszomális domináns öröklődésű betegségek heterogén csoportját foglalja magában, amelyet az axiális csontváz rendellenes fejlődése és a hosszú csontok epifíziseiben bekövetkező súlyos változások jellemeznek, ami gyakran törpéhez vezet. Gyakran a SED-t klinikailag nehéz folytatni, a test megrövidülésével és kevesebb végtaggal együtt.

A SED későbbi életkorban megnyilvánuló formáiban a fenotípus gyakran nagyon kevéssé változik, és klinikailag csak serdülőkorban jelentkezhet, amikor súlyos osteoarthritis alakul ki. Az ágyéki gerinc deformitása megnyilvánulhat a csigolyaközi porckorongok, a platipondylia és a jelentéktelen kyphoscollosis szűkületével. A perifériás ízületek tobozmirigyeinek rendellenességei és azok korai degeneratív változásai is vannak. A perifériás ízületi károsodás legállandóbb jele a bokák és a térdek ízületi felületeinek ellaposodása, valamint a combcsont intercondylaris barázdájának ellaposodása. Gyakran előfordulnak anomáliák a combcsont fején és nyakán a csípőízület osteoarthritisének kialakulásával, amely serdülőkorban nyilvánul meg.

Mivel a II. Típusú kollagén - a hyalin porc ECM egyik fő alkotóeleme - felmerült, hogy az EDS oka a col1 gént kódolja. A SED késői megnyilvánulásaihoz kapcsolódó korai osteoarthritis fenotípusa, a COL 2 A gén, a COL 2 A gén genetikai kapcsolatának első leírása az 1989-ben és 1990-ben először rögzített COL 2 A mutációkra utal, korai osteoarthritisben szenvedő rokonokkal> Cys . Eddig négy azonos mutációjú családot azonosítottak. Az OA kezdetű és könnyen áramló EDS-szel rendelkező családok tagjai Arg75> Cys bázis szubsztitúciót találtak, bár a SED fenotípus e csoport tagjaiban nem hasonlít az arginin és a cisztein szubsztitúció család fenotípusához az 519. pozícióban. Az EDS családok képviselői szintén találni más COL 2 A mutációkat -Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger és munkatársai (1994) a "11-es típusú kollagenopátia" kifejezést használják a col1 gén II típusú prokollagénjének elsődleges mutációjának örökletes porcbetegségeinek leírására.

A Stickler-szindróma klasszikus formája

Először 1965-ben írta le GB Stickler és társszerzői, akik örökletes artro-oftalmopátiának nevezték. A szindróma által leírt GB-szindrómát a látható szerv károsodása és súlyos degeneratív ízületi betegség jellemezte, amely általában az élet harmadik vagy negyedik évtizedében alakul ki. Ez egy autoszomális domináns betegség, amelynek előfordulása 10 000 újszülöttből megközelítőleg 1. A betegség klinikai képe magában foglalja a rövidlátást, a progresszív süketséget, az éghajlat hasadását, az alsó állkapocs hipopláziáját (Pierre-Robin anomália) és az epifizikus hipoplazistát. Az újszülöttkori időszakban a Stickler-szindrómában szenvedő betegek radiográfiája megnöveli a tobozmirigyeket, különösen a proximális femoralis és distalis sípcsontokat. A növekedés során a tobozmirigy diszpláziája alakul ki, amely a tobozmirigy szabálytalan csontosodásában és az azt követő degeneratív változásokban nyilvánul meg.

Mivel a COL 2 A ízületi porcban és a szem üvegtestében fejeződik ki, a Stickler-szindróma megjelenése összefüggésben áll e gén patológiájával. Ugyanakkor egy több, Stickler-szindrómában szenvedő család felmérése kimutatta, hogy nem minden családban van a COL 2 A-val összefüggő betegség. A betegség ezen formáját Stickler I. típusú szindrómának hívják (az STL1 lokusz szimbóluma).

A Stickler-szindróma klinikai megnyilvánulásainak spektruma jelentősen változik, számos fenotípust azonosítottak. Köztük van a Wagner-szindróma, amelyet a szemgolyó vereségének gyakorisága jellemez; A Wagner-szindrómában előforduló OA valójában nem alakul ki, bár a betegeknél mutáció alakul ki a COL 2 A génben (Gly67> Asp bázis szubsztitúció). Nem világos, hogy egy ilyen COL mutáció miért csak rontja az üvegtest működését és nem befolyásolja a hyalin porcot.

A Stickler-szindróma másik formája az úgynevezett holland változat; a szindróma minden klasszikus megnyilvánulása jellemzi, a látható szerv károsodása kivételével. HG Brunner és munkatársai (1994) kimutatták, hogy a holland Stickler-szindróma fenotípus a COL gén mutációjához kapcsolódik, A2: a domináns mutáció 54 bázispár deléciója és ezt követő exonok deléciója. M. Sirko-Osads et al (1998) ) egy új, korábbi szerzőkkel nem összefüggő családot ír le, hasonló fenotípusú és COL génmutációkkal, valamint 2-vel (27 bázispár törlése), amely HG Brunner és mtsai (1994) adatait támasztja alá. Ezt a változatot Stickler-szindróma II-es típusnak hívják (STL1 lokusz szimbólum).

Nemrégiben kiderült, hogy a Stickler-szindróma harmadik helye olyan üvegtag- és retina-patológiával rendelkező családtagoknál fordul elő, amelyek fenotípusosan jelentősen eltérnek a szindróma "klasszikus" változatában megfigyelt változásoktól. Ennek a családnak a képviselői mutációt találtak a COL2A | génben (Gly97> Val bázis szubsztitúció). Természetesen az ilyen fenotípus és a Stickler-szindróma genotípusának új leírásaira van szükség AJ Richards és társszerzőinek megállapításainak megerősítéséhez.

Sokáig megvitatták a Marshall-szindróma és a Stickler-szindróma klasszikus változata közötti nosológiai kapcsolat kérdését. A Marshall-szindróma mára különálló fenotípusnak minősül, főként az arcváz kifejezettebb deformációja miatt, bár a perifériás ízületi károsodások hasonlóak az I. típusú szindrómához. Marshall-szindrómában a térd és a lumbosacralis gerinc osteoarthritise 30 év után kezdődik. A szindróma oka a COL n A1 típusú kollagén IX gén mutációja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

NYOLC

Ezt a fenotípust egy holland család írta le, amelynek tagjai degenerált változások az ízületekben, emlékeztetve az osteoarthritisre serdülőkorban jelennek meg, és főleg a csípőt, a térdet, a könyököt és a vállízületeket érintik; szintén talált arcvonásokat, megnövekedett ágyéki lordosis, megnövekedett interphalangealis ízületek, halláskárosodás azonban nem mutatott ki vizuális szervi rendellenességeket (Vikkula M. et al., 1995). A kutatók mutációt találtak a génben, amely a II típusú KOLIES, A 2 2-láncú kollagént kódolja.

Dysplasia Hasmenés

A törzs és a végtagok csonkolása, az arc és az orr hátsó részének ellaposodása, exophthalmus és súlyos ízületi anomáliák jellemzők. A Knin-szindrómában szenvedő betegeknél az ízületek, amelyek általában születésük óta nagyok, gyermekkorukban és korai serdülőkorukban tovább növekednek. Gyakran észlelhetik a rövidlátást, a halláskárosodást, az osztott klímát, a surlókórt; a legtöbb betegnél korán súlyos degeneratív változások tapasztalhatók, különösen a térdben és a csípőben. A gerinc röntgenfelvételein a gerinc csigolyáinak laposodása és jelentős megnyúlása, a platipondylia található. A hosszú csöves csontok súlyzóként deformálódnak, a tobozmirigyek csontosodása lelassul. A kezek ízületeiben a tobozmirigyek ellaposodnak, az ízületek ízületei keskenyek. Az ízületi porc puha, rugalmassága csökken; szövettanilag nagy ciszták (a "svájci sajt" tünete). A Knyst-szindróma oka a procollagen II típusú COb2A1 gén mutációja.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Többszörös epiphysialis dysplasia (MED)

Heterogén betegségcsoport, amelyet a hosszú csontok növekedési lemezének rendellenes fejlődése jellemez, valamint az első (gyermekkorban megnyilvánuló) súlyos osteoarthritis, amely az axiális és perifériás ízületeket (általában a térdeket, a csípőt, a vállakat és a kézízületeket) érinti. . Klinikailag a DER fájdalmat és merevséget mutat az ízületekben, megváltozik a járás. A DER-ben szenvedő betegeknél a gerincben is minimális változások mutatkoznak (a csigolyatestek eltérő mértékű laposodása), néha sértetlenül. Alacsony termetű betegek is jellemzik, bár a törpe termet ritka. A szerv látását nem befolyásolja. A DER-ek számos lehetőséget tartalmaznak, például Fairbanks-t és bordázási fenotípust.

A MED autoszomális domináns típusban öröklődik, különböző mértékű behatolással. A növekedési lemez tobozmirigyének DER-rendellenességének ismertetőjegye miatt felmerült, hogy ezeknek a géneknek az oka a növekedési lemez porc makromolekuláinak diszpláziájának hibás kódolása. Legalább három lokusz kapcsolódik a DER fenotípushoz. E.J. kutatása Weaver és munkatársai (1993), JT Hecht és mtsai (1992) kizárták a "tettes" Der Der génekből a II és VI típusú kollázsokat, a proteoglikánok magfehérjét és a linker porcfehérjét. JT Hecht és mtsai (1993), R. Oehelmann és mtsai (1994) összefüggést találtak a DER és a pszichoahondroplasia szindróma és a 19. kromoszóma pericentromerikus régiója között klinikailag közel. A későbbi vizsgálatok mutattak ki egy mutációt a génben, amely az oligomer porcmátrix (OMPC) fehérjét kódolja három EDR-ben szenvedő betegnél (az EDM1 lokusz szimbóluma). Mivel mindhárom mutáció bekövetkezett az OMPH kalciumkötő domént kódoló gén régiójában, valószínű, hogy ennek a fehérjének a kalciumkötő funkciója elengedhetetlen a porclemez növekedésének normális fejlődéséhez.

MD Briggs és munkatársai (1994) a Holland családról számolnak be, egy DER-fenotípusról, amely az 1. kromoszóma egy részéhez kapcsolódik, amely a COL1A1 kollagén IX típusú génjeinek egyikét tartalmazza (2. EDM lokusz szimbólum). Figyelemre méltó, hogy a talált mutáció volt az első bizonyíték a kollagén II rostok felületén elhelyezkedő IX típusú kollagén szerepére a porc integritásának fenntartásában. M. Deere és társszerzői (1995) kimutatták, hogy a Ferbanks-fenotípus genetikailag nem kapcsolódik sem az EDM-lokuszhoz, sem az EDM 2-lokuszhoz, ami megerősítette a MED heterogenitását.

Metafizikai chondrodysplasia (MHD)

Heterogén (több mint 150 fajt írt le) hyalin porc örökletes rendellenességeinek csoportja, amely klinikailag megnyilvánul a korai osteoarthritisben. Tömegközlekedés, amelyet a csontmetafizikák változása jellemez. Klinikailag kicsi termet, rövid lábak, az elülső lábak görbülete, "kacsa" járás. Más rendszerek (pl. Immun- és emésztőrendszer) bevonásának jeleit mutatják a tömegközlekedéssel rendelkező betegeknél is. Megfigyelt dezorganizációja a porcnövekedési lemeznek, amely szövettanilag látható fürtök szaporodtak és hipertrófiás kondrociták voltak, megerősített válaszfalakkal és rendezetlen mátrixszal körülvéve és behatolással nekondsifitsirovannogo porc a subchondralis csontban.

A Jansen, a Schmid és a McCusick szindróma a leginkább tanulmányozott tömegközlekedés. Tulajdonságaikban hasonlóak a csontváz anomáliáihoz, de súlyosságukban különböznek (Jansen-szindróma-McKusick-szindróma-Schmid-szindróma). A leggyakoribb a Schmid-szindróma (az MCDS lokusz szimbóluma), amelyet autoszomális domináns típus örökít. Radiográfiai szindróma, amely megnyilvánítja a coxa vara-t, a tubulusos csontok rövidülése és görbülete, a metaphysealis agytörzs deformitása (közelebbről kifejezve, mint a disztális combcsont). A legjelentősebb változásokat a hosszú csőszerű csontok növekedési lemezeiben figyelhetjük meg.

A X típusú kollagén gén legalább 17 különböző mutációját írták le Schmid-szindrómában szenvedő betegeknél. A X típusú kollagén hipertrófiás növekedési lemez kondrocitákban expresszálódik, és valószínűleg részt vesz a csontosodási folyamatokban. Így a kollagént X kódoló COb2A1 gén mutációja a Schmid-szindróma legvalószínűbb oka.

A Jansen-szindrómában szenvedő gyermekeknél hiperkalcémia, valamint megnövekedett vizelet-foszfátszint, csökkent mellékpajzsmirigy-hormon (PG) és PG-hez kötött peptid szintje van. A második anomáliájával valószínűleg a Jansen-szindróma megjelenése. 1994-ben az AS Karaplis és társszerzői közzétették az eredeti tanulmány eredményeit. Amikor az egér embrionális őssejtjeiben a PG-hez kötött peptidet kódoló gén megsemmisül, az ebben az allélben hiányos egerek a születés után azonnal elpusztulnak. Rendelkeztek anomáliával a szubkondrális csontfejlődésben, károsodtak a porcok növekedése és csökkent a kondrocita proliferációja. 1995-ben E. Schipani és társszerzői heterozigóta mutációról számoltak be a PG-hez kötött peptid receptor génben egy Jansen-szindrómás betegben. A mutáció a Gys223> Arg bázis cseréjéből állt, ami a cAMP felhalmozódásához vezetett; vagyis a 223. pozícióban lévő hisztidin aminosav kritikus szerepet játszik a jelátvitelben. Később E. Schipani és társszerzői (1996) további három Jansen-szindrómás betegről számoltak be, akik közül kettőnek hasonló mutációja volt, a harmadiknak pedig TruA10> Pro pótlás volt. .

Elsődleges generalizált osteoarthritis

Az örökletes primer generalizált osteoarthritis leggyakoribb formája az osteoarthritis (Africa Mining Partnership), amelyet először külön nosológusként írt le a HPM Kellgren R. Moore, majd 1952-ben a klinikai primer generalizált osteoarthritis, amelyet Bouchard csomók és heberden, polyarticularis elváltozások jellemeztek. . Az elsődleges generalizált osteoarthritist az osteoarthritis gyors megjelenése és progressziójának gyors megnyilvánulása jellemzi. Radiográfiailag az elsődleges generalizált osteoarthritis nem különbözik a nem örökletes osteoarthritistől. Bár a primer generalizált osteoarthritis etiopatogenezisének kérdése még vitatott, a vizsgálatok fontos szerepet mutattak a primer generalizált osteoarthritis előfordulásának és progressziójának genetikai hajlamában.

Így JH Kellgren és munkatársai (1963) a férfi rokonok 36% -ában és a női nemek 49% -ában találtak Busharai heberden csomópontokat, ezekkel a számokkal az általános népességben 17, illetve 26% -on. Elsődleges generalizált osteoarthritisben szenvedő egyéneknél az alfa-antitripszin HLA A1B8 haplotípusát és MZ izoformáját gyakrabban észlelik. Az ikrek klasszikus vizsgálatában TD Spector és munkatársai (1996) röntgenvizsgálatával a térdeket és a kézízületeket 130 egyedülálló és 120 kettős dizigótás nőnél végezték el az osteoarthritisre jellemző változások jelenlétében. Megállapították, hogy az összes hely osteoarthritisének radiográfiai bizonyítékai kétszer magasabbak voltak azonos ikreknél, összehasonlítva a kettős tojást és a genetikai tényezőket, amelyek a 40-70% tartományban járultak hozzá. GD Wright és munkatársai (1997) által végzett noduláris osteoarthritis vizsgálata kimutatta a betegség korai kezdetét, súlyosságát és magas negatív korrelációt a betegek életkorának kezdete és a fogantatás szülei között.

A kristályokkal társított artropátiák közül a húgysav-kristályok és a kalciumtartalmú kristályok lerakódása az ízületi üregben általános hajlamú.

Kristályokkal társuló örökletes ízületi gyulladás (Williams, C. J. A Jimenez SA, 1999 szerint)