A cisztás fibrózist (CF) genetikai betegségnek nevezik. Ahhoz, hogy a beteg cisztás fibrózisban szenvedjen, szükségszerűen mutációval kell rendelkeznie a CFTR génben (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Pontosabban, mutációkkal kell rendelkezniük a gén mindkét alléljében úgy, hogy az egyik mutáció az egyik szülőtől örököljön, a másik pedig a másiktól (a mutációk ősi eredetűek). A CF autoszomális recesszív betegség. Ez azt jelenti, hogy a mutáció csak egy allélben való jelenléte nem okoz betegséget. Az egy allélben mutációval rendelkező egyedeket heterozigótának, vagy archaikailag "hordozónak" is nevezzük, azaz. át tudja adni a betegséget utódainak. Például, ha a gyermeknek van másik heterozigóta (hordozója). Sokféle mutációt fedeztek fel a CFTR génben, és a mutáció típusa befolyásolja a betegség súlyosságát és lefolyását - az egyes mutációknak különböző klinikai következményei vannak.

Mendel öröklési törvényeiből az következik:

  • Heterozigóta (hordozó) és homozigóta CFTR mutációk nélkül mindig egészséges utódok lesznek (nem lesz CF)
  • Két heterozigóta utódainál (egy CFTR mutációval) valószínű, hogy utódaik CF-je 25% lesz
  • Ha két CFTR mutációval rendelkező homozigóta (CF beteg) CFTR mutáció nélküli homozigótával rendelkezik utódokkal, akkor az összes utód egészséges (nem lesz CF)
  • Ha két CFTR mutációval rendelkező homozigóta (CF beteg) heterozigóta utódokkal rendelkezik, akkor 50% a valószínűsége annak, hogy mindegyik utódjuk CF
  • Ha az utódoknak két homozigóta van két CFTR mutációval (CF betegek), akkor CF 100 valószínűséggel is rendelkeznek.

A CFTR fehérje molekuláris genetikája és szerkezete

A CF-t okozó gént 1989-ben fedezték fel. Helyzetét a 7q31.3 régióban, a hetedik kromoszómán határozták meg. CFTR nevet kapta, és néha az ABCC7, ABC35 (vagy néhány más) szinonim neveket használják a genetikai adatbázisokban. A gén 27 exonból áll, hossza körülbelül 250 kb. A géntermék egy CFTR fehérje.

A CFTR egy membránfehérje, amely a transzmembrán transzporterfehérjék (ABC transzporterek) "ATP-kötő kazetta" csoportjába tartozik. Funkciója a kloridionok membránok közötti transzportja a hámsejtekben. A CFTR 1480 aminosavból áll, öt fehérje doménbe szerveződik, két domén transzmembrán (TM1, TM2), a másik kettőt nukleotidkötésnek (NBD1, NBD2) nevezik. A protein-kináz A (PKA) szabályozó (R) doménjének foszforilezése szükséges az ioncsatorna megnyitásához. A protein-kináz A az ATP-hez kötődve foszforilációt indukál, ami konformációs változásokhoz vezet a CFTR fehérjében. A CFTR fehérje olyan szövetekben fejeződik ki, amelyeket jellemzően érint a CF: a tüdőben, a hasnyálmirigyben, a verejtékmirigyekben, a nemi szervekben. Érdekes, hogy a CFTR a vesében is kifejeződik, de CF-ben klinikailag nem nyilvánvaló.

Genetikai tesztelés

A genetikai vizsgálat több esetben is kívánatos - általában pozitív izzadási teszt után igazolják a diagnózist. a CF-beteg klinikai megnyilvánulásainak megfigyelése. Genetikai vizsgálat ajánlott CF esetén a beteg hozzátartozóinál. Például egy CF-beteg egészséges testvére 50% -os valószínűséggel örökli a mutációt a CFTR-génben, és így lényegesen nagyobb annak a kockázata, hogy utódai CF-t kapnak, ha párja szintén heterozigóta a CFTR-mutációval szemben. A DNS-elemzés óriási előrelépést jelent a diagnosztikában, de néhány korlátját szem előtt kell tartani.

A populációgenetika

Genetikai kutatások arra utalnak, hogy a CFTR mutációk csak úgy terjedhetnek a populációban, hogy bizonyos evolúciós előnyt biztosítanak (vagy a múltban biztosítottak) az egyetlen CFTR génmutációt hordozó egyedek - heterozigóták - túlélésére. Hasonló hatást jelentettek néhány más genetikai betegségben is (a legismertebb a sarlósejtes betegségben, ahol a heterozigóták jobban ellenállnak a malária ellen), ezekben az ismert esetekben gyakori heterozigóta előny az egyes fertőző betegségekkel szembeni fokozott rezisztencia. Megállapították, hogy a kolera baktériumok ( Vibrio cholerae ) és a tífusz ( Salmonella typhi ) a CFTR fehérjét használja a sejtek megfertőzésére, ami azt a hipotézist eredményezi, hogy a CFTR mutációval rendelkező heterozigóták fokozottabb rezisztenciát mutathatnak ezeknek a betegségeknek. Ezeket a feltételezéseket tudományosan még nem erősítették meg, éppen ellenkezőleg, számos elmélet jelent meg a CFTR heterozigóta előny más forrásairól, és ez a téma még mindig nyitott.

cisztás

Klinikai genetika, módosító gének, kezelés, génterápia

A CF betegpopuláción belül jelentős különbségek vannak a betegség súlyosságában és lefolyásában, és a genetikai tényezők jelentősen befolyásolják ezt a változékonyságot - egyes CFTR mutációk klinikailag súlyosabbak, ill. szintén ismertek a CFTR gén azon mutációi, amelyek nem vezetnek CF-hez. A mutációkat először "súlyos" (hasnyálmirigy-elégtelenség, májbetegség, cukorbetegség tünetei) és "enyhe" (a hasnyálmirigy károsodása nélkül, a CF atipikus formái, CBAVD) kategóriába sorolták. Patofiziológiai szempontból fontos, hogy a CFTR funkcionalitása részben (maradványosan) megmarad-e egy adott mutációhoz. Még azoknak a betegeknek is kedvezőbb a klinikai állapota, akiknek csak egy enyhe mutációja van. A leírt mutációk közül csak körülbelül 10% tartozik enyhe (maradvány funkciójú). A CFTR gén néhány (ritka) mutációja nem vezet a CF klinikai megnyilvánulásához, a férfi meddőség egyik lehetséges okaként ismeretesek (CBAVD - a Vas Deferens veleszületett bilaterális hiánya). A férfi meddőség szinte mindig jelen van súlyos mutációkban. Később javaslatot tettek a mutációk osztályokba sorolására, azok patofiziológiai mechanizmusától függően.

Osztály Kórélettani hiba (példa)
én A csúcsmembránon teljesen hiányzó CFTR fehérje szintézisének zavara (G542X, R553X, R1162X, W1282X)
II Rendellenes poszttranszlációs glikoziláció és intracelluláris transzport, amely az apikális membrán hiányával jár (F508del)
III Az apikális membránon jelen lévő CFTR fehérje szabályozásának zavara (G551D, G551S)
IV A kloridcsatorna vezetőképességének csökkenése normális mennyiségű CFTR fehérjével, amely jelen van az apikális membránon és megőrzi a maradék funkciót (R117H, R334W, R347P)
BAN BEN Csökkent szintézis, károsodott intracelluláris transzport és csökkent teljes mértékben funkcionális CFTR fehérje mennyisége az apikális membránon (2489 + 5G → A, A455E)
VI A funkcionális CFTR fehérje stabilitásának csökkenése az apikális membránon (N287Y, 4279insA)

További genetikai kutatások kimutatták, hogy még a CFTR genetikai változékonysága (a környezeti tényezőkkel együtt) sem magyarázza meg teljes mértékben a fenotípusos változékonyságot, és feltételezik az ún. CF módosító gének. Az asszociatív genetikai vizsgálatok során több ilyen gént azonosítottak, és mások is relevánsak lehetnek, de hatásukat még nem erősítették meg egyértelműen. Az egyik gén, amely befolyásolja a CF lefolyását, az MBL2 (mannózkötő lektin). Az MBL2 befolyásolja az immunfolyamatokat és befolyásolja, hogy a szervezet mennyire képes megbirkózni a CF leggyakoribb szövődményét jelentő bakteriális és vírusos fertőzésekkel. Az MBL2 funkció csökkenése a CF rosszabb prognózisához vezet. Egy másik ismert gén az EDNRA (A típusú endoteliális receptor), amely befolyásolja a légúti simaizom aktivitását. A transzformáló növekedési faktor β1 (TGF-β1) gén fontos az asztmában és a COPD-ben a légúti gyulladás és a remoduláció szabályozásával. Számos tanulmány megerősítette, hogy a CF-ben is fontos. A T2DM gén befolyásolhatja a cukorbetegség kialakulásának kockázatát CF-ben (CFRD) vagy MSRA-ban (Metionin-szulfoxid-reduktáz A) a meconium ileus kockázatának szempontjából. Ezek (és néhány más) kapcsolat folyamatos kutatások tárgyát képezik.

Modern gyógyszerek a CF-hez - Kalydeco, Orkambi, Symdeko a CFTR fehérje szintjén hatnak és okozati kezelést hoznak, amelyet CFTR modulátoroknak is neveznek. Ezek azonban még mindig nem elég hatékonyak a CF tüneteinek teljes megszüntetésére, hanem csak enyhítik őket a CFTR hibás működésének részleges növelésével. Ezeket a gyógyszereket egy adott mutáció jelenléte alapján jelzik a CFTR génben. A Kalydeco a G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S549N, S549R, R117H és Orkambi mutációval rendelkező betegek számára javallt két F508del mutációt mutató betegeknél. A Symdeko két F508del-mutációval rendelkező betegeknek (valamint az Orkambinak, különösen akkor, ha a betegnek mellékhatásai vannak az Orkambi-val), valamint azoknak a betegeknek is, akiknek egyik F508del-mutációja van, és egy másik, akik reagálnak a tezacaftor és az ivacaftor kombinációjára. Magas költségük miatt Európában a betegek csak kis hányada fér hozzá ezekhez a gyógyszerekhez.