absztrakt

A betegség előrehaladásának dokumentálása a korábban leírt, X-asszociált domináns retinitis pigmentosa (RP) családban lévő férfi és női tagoknál az RPGR ORF15 exonjában a 173-as nukleotidnál történő de novo inszerció miatt. .

mód

Az UTAD054 család 19 tagjának klinikai nyilvántartását áttekintették. Értékelésük a családtörténet megerősítéséből, a standardizált elektroretinogramokból (ERG), a Goldmann látómezőjéből és az időszakos szemészeti vizsgálatokból állt egy 23 éves periódus alatt.

az eredmény

Az UTAD054 család férfi tagjainak kora gyermekkoruktól alig voltak kimutatható ERG-k. A hímek összehúzódott központi mezőket mutattak, és erősebb retinopathia alakult ki náluk. A női bokák késleltetett betegség kialakulását, észrevehető, de csökkenő fotopikus és szkotópos ERG amplitúdókat mutattak kúpos rúd mintázatban, progresszív veszteséget és gyakran aszimmetrikus látómezőket, valamint diffúz atrófiás retinopátiát mutattak kevesebb pigment lerakódással a férfiakhoz képest.

következtetések

Ez az ORF15 RPGR exonjába eső inszerciós mutáció az RP fenotípussal függ össze, amely súlyosan érinti a korai és a 30 évesnél fiatalabb nőstény férfiakat, és nagymértékben behatoló a női tagokban. A domináns hatású RPGR mutációkkal rendelkező családok tévedhetnek úgy, hogy autoszomális öröklődési móddal rendelkeznek, ami a megismétlődés és a prognózis kockázatának téves előrejelzéséhez vezet. E betegek megfelelő tanácsadásának megkönnyítése érdekében a domináns öröklődésű X-hez kapcsolódó formák szélesebb körű elismerésére van szükség.

A retinitis pigmentosa (RP) az öröklődő rendellenességek heterogén csoportja, amelyek általában éjszakai vaksághoz, a perifériás látás progresszív elvesztéséhez, retinához, elektrofiziológiai rendellenességekhez és törvényes vaksághoz vezetnek. 1 Az RP öröklött átviteli mintái autoszomális recesszív, autoszomális domináns és X-hez kapcsoltak. Az X 2 X-kapcsolt formája (XLRP) az RP eseteknek csak körülbelül 10-15% -át képviseli, de a legsúlyosabb fenotípusokhoz vezet. A klinikai tünetek jellemzően gyermekkortól késő életkorig nyilvánulnak meg, ami az élet negyedik évtizedében jelentős látásvesztéshez vezet. Az RP GTPáz (RPGR) és az RP2 szabályozók mutációi az XLRP majdnem 90% -át teszik ki. 3, 4, 5

Heckenlively és munkatársai 1981-ben mutatták be annak a családnak a kezdeti klinikai leírását, amelyről azt gondolják, hogy az autoszomális domináns formája az RP. 1995-re elegendő családtagot vizsgáltak meg annak kimutatására, hogy bár a férfiakat sokkal súlyosabb betegség érinti, mint a nőket, a leszármazási sorban szenvedő nőknél, akiknél mutáció volt, mindig volt betegség. Kötőelemzést végeztünk annak kimutatására, hogy a mutáció az X-kromoszómán található. 7 Ez volt az első jelentés az X-hez társuló domináns RP-formáról. Ennek a családnak a szélesebb körű genetikai elemzése lehetővé tette a mutáció azonosítását, mint az A de novo inszertációját az RPGR-gén ORF15 exonjába. 8.

Az irodalomban kevés jelentést tettek az X-hez kapcsolódó öröklődés hasonló domináns mintázatáról, és mind az RP2, mind az RPGR gének mutációit leírták. 9., 10., 11., 12. Az RP-vel rendelkező egyedek és a domináns X-hez kapcsolódó öröklődési modell klinikai leírása azonban továbbra is ritka. Ezenkívül a nőknél nem volt egyértelmű a progresszió. Ebben a tanulmányban részletes klinikai leírást adunk az UTAD054 családról. Két kérdést vettünk figyelembe: először is, hogy az érintett nők ebben a családban stacionárius betegségben szenvednek-e, vagy DP-vel, egyértelműen progresszív rendellenességgel rendelkeznek-e; másodszor, hogy a nők olyan "hordozók", akiket ez nem érint. Az RPT ORF15 exonjában mutációt hordozó UTAD054 család azon tagjait, akiket 10 vagy annál hosszabb év követett, az RP nemtől függetlenül érintette. A férfi és a női fenotípusokat összehasonlítottuk, és a betegség progresszióját a családtagokban idővel dokumentálták.

Anyagok és metódusok

A molekuláris genetika elemzésében és a kezdeti klinikai vizsgálatban a felnőttek tájékozott beleegyezésével vagy a kiskorúak szüleinek beleegyezésével, valamint a Texas Egyetem Egészségtudományi Központjának humán alanyok védelmével foglalkozó bizottságának előzetes beleegyezésével vehettek részt. Houston. Az utólagos felülvizsgálat jóváhagyását a Michigani Egyetem Orvostudományi Karának Intézményi Felülvizsgálati Testülete kapta meg. Az UTAD054 család kezdeti genetikai elemzését és a mutáció klinikai értékelését a szakirodalom már leírta. 6., 7., 8. ábra Az 1. ábrán az UTAD054 családot leíró törzskönyv látható, az érintett tagok feketék. Az I: 1, I: 2 és 10 gyermeküket nem érintette az RP. Csak egy gyermeküknél (II: 1) alakult ki a de novo mutációval kapcsolatos DP, amely átment a III - V generáción.

távú

Családfa UTAD054. A kitöltött szimbólumok az érintett családtagokat ábrázolják, akiket feketített szimbólumok képviselnek, és mutációt hordoznak. Az I: 1 egyed hordozza a haplotípust, de negatív volt a mutáció szempontjából. Neki és nekem: 2 volt 10 nem érintett gyermeke és egy érintett gyermeke de novo mutációval (II: 1 egyed).

Teljes méretű kép

Ehhez a nyomon követéshez megvizsgáltuk az UTAD054 család 19 tagjának eredeti és frissített egészségügyi nyilvántartását, beleértve mind a 14 olyan tagot, akikről ismert, hogy a mutációt hordozzák. Átfogó szemészeti vizsgálatokat végeztek, ideértve a réslámpát és a külső vizsgálatot, a szemfenék fényképezését, a Goldmann látómezőjét, a sötét adaptáció utáni véges oszlopküszöbméréseket és a standardizált teljes test elektroretinográfiát (ERG), a fentiek szerint. 6, 13 A családtagok egészségügyi nyilvántartásában szereplő ismételt vizsgálatok 23 évig tartottak.

az eredmény

A vizsgálatba az UTAD054 család 14 személyét (hat férfi és nyolc nő) vonták be, akikről kiderült, hogy korábban mutációt hordoztak az RPGR-ben. A klinikai jellemzőket az 1. táblázat foglalja össze. Az első vizsgálat életkora 7 hónaptól 53 évig terjedt a férfiaknál és 9 és 44 év között a nőknél. További információk nyolc személy (4 férfi és négy nő) rendelkezésére álltak. A maximális követési intervallumok férfiaknál 15 év, nőknél 23 év voltak.

Asztal teljes méretben

Látásélesség

Fiatal férfiaknál a látásélesség a kezdeti bemutatáskor 20/40 és 20/60 között mozgott, és az élet első két évtizedében 20/60 fölött maradt. Az egyetlen adat a látásélességről, amelyet a férfiak a későbbi életben kaptak, egy ötvenéves és törvényesen vak probandtól származnak (10/160). A nőknél a legjobban korrigált látásélesség 20-20 és 20/40 között volt 10 és 20 éves kor között. A látásélesség 20 éves kor után nagyrészt stabil maradt, a III: 11 kivételével, amelyben a szem látásélessége megmaradt. a bal szem látásélességének aszimmetrikus csökkenése 20/70-re.

Töréshiba

A rövidlátásról kiderült, hogy az XLRP, 1, 14 jellegzetessége, és a leginkább érintett családtagokra volt jellemző. A jogilag vak proband (II: 1) kizárásával az öt megmaradt férfi közül háromnak mérsékelt volt a rövidlátása az első látogatások alkalmával. Egyetlen férfiról (IV: 13) kiderült, hogy 6 éves korában nem volt rövidlátás a nyomon követés során. Megállapították, hogy mind az öt nőnél refrakciós adatok állnak rendelkezésre, enyhe vagy magas rövidlátással.

Funduscopos megjelenés

A 7 hónapos gyermek kivételével minden férfinak atrófia volt a retina pigment hámja. A csont spiculum pigmentációja viszonylag szokatlan eredmény volt a kiinduláskor, amelyet csak két 10 és 53 éves férfi figyelt meg. Két másik hímnél 15 és 22 évesen fejlődött ki a csont spiculum pigmentációja. A fovea megőrzése volt a szabály, nem pedig a kivétel (2a-b. Ábra), csak két fiatal (7 hónapos és 9 éves) betegnél végeztek fovealis érintettségre utaló vizsgálatokat. Utánkövetéskor egy betegnél, akinek 11 éves korában egészséges fovea volt, 15 éves korában fovealis atrófia alakult ki. Az érgyengülést már hét hónapban észlelték, és a mutációt hordozó férfiak felénél találták meg. Az összes férfibetegnél optikai korong sápadtságot észleltek, a felénél pedig a temporális korong atrófiát.

Teljes méretű kép

A 9 éves beteg kivételével mind a nyolc mutált nősténynél a retina pigment epitheliumának rendellenességei voltak, a pigment aggregátumtól kezdve a retina pigment pigment epithelium diffúz atrófiájáig. A csont spiculum-szerű pigmentáció, bár tipikusan nem fordul elő serdülőkorban, a nőstények felében évtizedekkel később, újbóli vizsgálat után került elő (2e. És f. Ábra). Két nősténynél, akiknél az első vizsgálaton 10 és 13 éves korukban nem volt rostos atrófia, 33 és 30 éves korukban atrófiája alakult ki (2c., D., 2g. És h. Ábra). Egy másik betegnél, akinek kezdeti vizsgálata 44 éves volt, szintén rostos atrófiát találtak. Két betegnél optikai idegfej drusen és atrophia volt látható, három betegnél pedig az idegrostréteg atrófiája volt, az egyiknél a látóideg gliosisának jelei is voltak (2i. És j. Ábra).

Az adapterrúd sötét küszöbe

Az adaptációs rúd sötét küszöbét három férfi kaphatta meg első látogatásukkor (1a. Táblázat), és a fiataloknál is megnőtt. Mindkét nyomon követett férfinak továbbra is emelkedett rúdküszöbértéke volt (1a. Táblázat). Ezzel szemben a hat (10-35 éves korosztály) beteg közül ötnél, akik megbízható sötét adaptációs tesztet végeztek az első látogatások során, normális alkalmazkodási küszöbértékek mutatkoztak egy vagy annál kevesebb logaritmikus egység sötét adaptációjához (1b. Táblázat). Az egyetlen kivétel a III: 3 volt, amelynek 44 éves korában 1,8 log egység OD és két log OS magassága volt. Utánkövetéskor két olyan betegnél, akiknél 10, illetve 13 éves korukban csak 0, 6 log egység növekedés volt tapasztalható, 33 és 30 évesen 3, illetve 3, 25-nél logaritmikusan növekedett. Ebben a családban minden nőstény viszonylag fenntartotta a rúdküszöböket a középkor eléréséig, ami a kúprúd degenerációját jelzi.

Elektroretinogrammok

A 14 családtag közül 13-n elektroretinogrammokat (ERG) végeztek. Egy 9 éves fiúnak (V: 2) alig volt kimutatható villogó ERG-je és nem volt kimutatható a szkotópos ERG. A fennmaradó öt hím ERG-vel rendelkezett, amelyek az első látogatáskor már nem voltak kimutathatók, és először 7 hónapos korban végeztek. Éppen ellenkezőleg, a legtöbb nőnek volt rögzíthető ERG-je. Nyolc mutáns nőstény ERG-jét, valamint egy normál kontrollt a 3. ábra mutatja, az 1b. Táblázatban felsorolt ​​amplitúdókkal. Az ERG amplitúdója szignifikánsan csökkent a normálistól minden betegnél. Az ERG monitorozáson átesett három nő közül kettőnek (III: 2, III: 11 és III: 12) 16 és 33 évesen láthatatlan ERG-je volt; nőstény III: 2 48 éves korában pótolhatatlan fotopikus ERG-k voltak a maradék kópiás ERG jelenlétében, ami ismét jelzi a kúpos rúd mintázatát.

A fotopikus és szkotóp elektroretinogram (ERG) amplitúdója az érintett nők esetében. Először egy kontroll ERG-t helyezünk el összehasonlítás céljából. A nőstényektől származó ERG-ket kevésbé súlyosan érintik, mint a férfiakat, bár az amplitúdó általában csökken, és három nőnél az ERG-k nem lettek rögzítve.

Teljes méretű kép

Goldmann látómező tesztelése

A 14 érintett családtag közül 13 számára vizuális mezők álltak rendelkezésre. IV. Személy: 1 (férfi), 7 éves, már súlyos kétoldalú szűkülettel rendelkezett az IV-4-e izopter mezőben, maximum 20-as átlagig (4a. Ábra). Azonban a legtöbb hím korai életkorában viszonylag teljes látómezője volt az IV-4-e izopternek; A IV: 13, IV: 10 és IV: 6 az IV-4-e izopter mezők megőrzését mutatta kétoldalúan 6, 10 és 11 éves korban. Függetlenül a IV-4-e vagy V-4-e izoperek terjedelmétől egy adott családtagnál, az I-4-e és II-4-e látómezők szignifikánsan korlátozódtak a maximum 10–20 ° átlagra mind az öt férfi (7–53 éves korosztály), amelyben látómezőket végeztek. Ezenkívül az IV-4-e/V-4-e izopter régiók az életkor előrehaladtával csökkentek. A IV: 6 férfi további időbeli és rosszabb szűkülést mutatott a V-4-e izopterrel szembeni érzékenységében, amikor azt 15 éves korában megismételték (4b. Ábra), és a II: 1 férfi 53 éves korában minimális központi detektálást mutatott ( adatok nem láthatók).). Még az izopter régió progresszív csökkenése mellett is megfigyelték a központi látómező fenntartását 53 év alatti férfiaknál (II: 1).

Teljes méretű kép

Bár úgy tűnt, hogy a nők jobban védik a látóteret, mint a férfiak, a mezőik gyakran regionális skotomatákat mutatnak. Az I-4-e látómezők kezdeti maximális átmérője nőstényekben általában nagyobb volt (50–110 °), mint a férfiaknál (10–20 °), de az idő múlásával serdülőkorától harminc és negyven évig nőtt. kor. A 4c. Ábra három családtag látómezőjét mutatja, amelyekben a vizuális mezők kezdeti és későbbi halmaza megtörtént. Mindegyik esetben a látómező IV-4-e izopterének megfelelő részeinek progresszív regionális elvesztése, valamint az I-4-e izopternek megfelelő látómező globálisabb szűkülete következett be.

vita

Időszakosan jelentettek X-kapcsolt nőkről, akik domináns RP funkciókat fejeztek ki. Köztudott, hogy az X-hez kapcsolódó recesszív RP-ben szenvedő nők időnként részleges, gyakran aszimmetrikus „hordozó” fenotípusokat fejeznek ki. 15, 16, 17, 18, 19, 20 Az XLRP-ben az érintett hordozókban megfigyelt heterogenitást a lyonizációnak tulajdonították, amely jelenség során a női hordozók véletlenszerűen inaktiválják két X kromoszómájuk egyikét, ami normál állapotot expresszáló sejtek mozaikjához vezet. vagy mutált kromoszóma. X. 21, 22 A retina retina heterogén összetételének bizonyítékaként a radiális fundusos autofluoreszcencia mintákat, valamint a heterozigóták retinájában megfigyelt rúdra és kúpra való érzékenység szétszórt eloszlását mutattuk be. 23, 24 A lyonizációs mozaik megmagyarázhatja az X-hez kapcsolódó recesszív RP-ben szenvedő családokban előforduló, esetenként súlyosan érintett nőt, de nem tudja megmagyarázni az X-hez kapcsolódó domináns családokból származó nők teljes és súlyos behatolását, például az UTAD054-et.

Röviden, részletes klinikai leírást adunk egy nagy XLRP családról, amely RPGR-ORF15 mutációval rendelkezik. Ebben a családban a nők és a férfiak a betegség súlyos formáit fejlesztették ki, amelyek idővel fokozatosan súlyosbodtak. A domináns X-hez kapcsolódó örökléssel rendelkező más családok azonosítása és vizsgálata több okból is fontos. Hosszú távon az XLRP-vel rendelkező női családtagok penetrációját és súlyosságát meghatározó mechanizmus (ok) tisztázása lehetővé teszi az XLRP patogenezisének jobb megértését. Ami azonnali aggodalmat illeti, a domináns hatású RPGR mutációkkal rendelkező családokat tévesen tekinthetjük úgy, hogy autoszomális öröklődési módjuk van, ami a megismétlődés kockázatának és a prognózis hibáinak téves előrejelzéséhez vezet. Mivel úgy gondolják, hogy az RPGR mutációk az XLRP-ben szenvedő családok több mint 70% -át teszik ki, jelentésünk sok beteg számára releváns. 3, 4, 36 Az a szélesebb körű felismerés, hogy az XLRP rendelkezik domináns és recesszív öröklődési mechanizmussal, nemcsak szemantika kérdése, hanem fontos következményekkel jár az ilyen családok genetikai tanácsadásában is.