absztrakt
A krónikusan visszatérő multifokális osteomyelitist (CRMO) a hosszú csontok metafízisében visszatérő gyulladásos elváltozások jellemzik, és általában gyermekeket és serdülőket érint. Az autoszomális recesszív egérzavarral (cmo, krónikus multifokális osteomyelitis) való hasonlóság arra késztetett minket, hogy egy családalapú asszociációs vizsgálatot végezzünk két markerrel a 18q kromoszómán a cmo egerek lokalizációjával homológ régióban. Jelentős összefüggést találtunk a CRMO-val a D18S60 marker ritka alléljével, ami a haplotípus (HRR) 18-as relatív kockázatához vezet. Ez arra utal, hogy ebben a régióban létezik egy olyan gén, amely jelentősen hozzájárul a CRMO etiológiájához, és demonstrálja a a CRMO genetikai alapjának első bizonyítéka. Ez a gén különbözik a RANK-tól, amely mutációval rendelkezik a familiáris expanziós osteolysisben (FEO), a CRMO-ban azonban nem. A mutációszűrés a RANK-ban, valamint a PIGN és a KIAA1468 gének két olyan variáns kimutatásához vezettek (egy a RANK-ban és egy a PIGN-ben), amelyek egyensúlyhiányban vannak a ritka D18S60 alléllal, de nincsenek függetlenül társítva a CRMO-hoz.
Anyag és módszerek
betegek
Huszonhét CRMO-ban szenvedő beteget és szüleiket több németországi központból vitték el. Minden beteg német származású volt, egy török és egy horvát beteg kivételével. A CRMO diagnózisa a radiográfia marginális szklerózisával járó oszteolitikus elváltozásokon, jó általános állapoton és normális vérképen alapult. Ezen kívül volt egy multifokális és/vagy jellegzetes hely (a hosszú csontok vagy kulcscsont metafízise) és/vagy egyidejűleg a palmoplantáris pustulosis. Minden betegtől és/vagy szüleiktől írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést kaptak. A vizsgálati protokollt a Müncheni Egyetem Orvosi Tanszékének Etikai Bizottsága hagyta jóvá.
Molekuláris vizsgálatok
Statisztikai analízis
A D18S1148 és D18S60 markerek genotípus adatait statisztikailag elemeztük két családalapú asszociációs módszerrel, a relatív haplotípus kockázat (HRR) 11 Fisher pontos tesztjével és a nem egyensúlyi egyensúlyhiány (TDT) 12 tesztjével, P értékeket binomiális eloszlás alkalmazásával, pontos binomiális teszt. A P értékeket összehasonlítottuk többszörös teszteléssel korrigált szignifikancia szinttel Bonferroni korrekcióval két markernél, mindegyik öt alléllal, 5–1 = 4 korrekciós tényezőt alkalmazva az allélok számához, Schaid szerint, 13 szorozva markerek száma (2x4 = 8) (a = 0,05: 8 = 0,00625, a = 0,01: 8 = 0,00125). Mindegyik marker esetében négy további gyakori allélt teszteltünk, és az ötödik tesztelt allélben nagyon ritka allélokat (n ⩽ 3) kombináltunk. A haplotípus adatok (PIGN Exon 15, 1692A/T variáns és RANK Exon 9 variáns, 971G/A) további elemzéséhez Fisher pontos tesztjét alkalmaztuk a marker és a variáns és a TDT közötti asszociációs elemzésre, amint azt a GENEHUNTER 14-ben megvalósítottuk az asszociációs elemzéshez. CRMO. és haplotípusok.
az eredmény
A D18S1148 marker esetében nem figyeltek meg különbséget az átvitt szülői allélok (a betegeknek továbbított allélok) és a nem lefordított szülői allélok (pszeudokontrollok) között. A 27 pszeudokontroll egyikében (54 nem átvihető szülői allél) a D18S60 marker ritka allélját (166 bp hosszúságú) írták le heterozigóta állapotban, amelyet a CEPH törzskönyvekben 0,05-kor írtak le, a 27 pszeudokontroll egyikében (54). nem transzmisszív szülői allélek) 27 betegből 11 volt, és egyik szülő sem volt homozigóta erre az allélra). Ez a különbség nagyon szignifikáns (P = 0,0011 A, 54 átadott 6-ból 6-ban és 54 nem lefordított szülői allélből 2-ben van, nincs szignifikáns összefüggés a CRMO-val (P = 0,26). Ennek ellenére szignifikánsan társul a D18S60/166 allélhoz. bp (RANK/A 12 szülői kromoszómából 5-ben volt jelen a D18S60/166 bp allél mellett és 4-ből 96-ban, P = 0 0007 nélkül).
D18S60-PIGN-RANK haplotípusok a CRMO-betegek szüleinek átvitt és nem transzlált kromoszómáin. A D18S60 allél hosszát bp-ben a PIGN1692 (A vagy T) és a RANK971 (G vagy A) egyidejű allélokkal mutatjuk be, a haplotípusokat egyesével csak egyszer vagy kétszer figyeljük meg, összefoglalva az "egyéb" -ben.
Teljes méretű kép
vita
köszönöm
Köszönjük a betegek és családjaik részvételét, G Shen-Ong a hasznos beszélgetést és az orvosok a betegek toborzásában nyújtott segítséget: M Borte, Lipcse, H Girschick, Würzburg, R Häfner, Garmisch-Partenkirchen, T Hospach, Stuttgart, V Jansson, München, J és S Killburger, Schalksmühle, RM Küster, Bad Bramstedt, M Mann, St. Augustin, J Meister, Aue, D Meyer, Ulm, W Oelkers és B Riedel, Hamburg, KH Pulcher, Hargesheim, M Sailer, Innsbruck, C Schauer-Petrowskaja, Berlin-Buch, F Schilling, Mainz, P von Schönaich, Augsburg, P Schütze, Drezda.