Oprah Winfrey 1954. január 29-én született Kosciuskban (Mississippi, USA).
A Tennessee Állami Egyetemen végzett. Tizenkilenc évesen kezdte karrierjét rádióújságíróként, de hamarosan az Nshville WTVF-TV állomásának TV-riportere lett. Ugyanezt a pozíciót töltötte be a baltimore-i WJZ-TV-nél is, ahol végül az Emberek beszélgetnek című beszélgetős műsor moderálásába kezdett. Hét évvel később a chicagói WLS-TV-be költözött, hogy bemutassa az AM Chicago reggeli beszélgetős műsort, amely kategóriája legnézettebbje lett egy hónappal az átvétele után.
Kevesebb, mint egy év alatt a műsort The Oprah Winfrey Show névre keresztelték, és egy órára meghosszabbították. 1986-os bemutatója óta ez a műsor a tévé történetének legnézettebb műsorává vált, és több mint három tucat Emmy-díjat nyert (ebből 7 a műsorvezetőnek).
Saját műsorán kívül is megjelenik a tévéképernyőn; fodrászként Mattia Michael szerepelt a Gloria Naylor Brewster Place (1990; + prod.) regénye alapján készült dráma sorozatban, vendégként pedig a Saturday Night Live (1986), Dolly (1987), Bel friss hercege című sorozatban szerepelt. -Air (1990, Fresh Prince - TV), All-American Girl (1994, Ellen (1997)). Színészi tulajdonságait azonban a tévén kívül is bizonyította.
Azonnal érdeklődött az első filmszerepe iránt Alice Walker A lila szín (reg. S. Spielberg) regénye alapján készült melodramatikus filmben, és dacos fekete nőként nyújtott teljesítményéért 1985-ben Oscar-díjra és 1985-ben Golden Globe-ra jelölték. Újabb nagy lehetőséget csak tizenhárom évvel később kapott. Toni Morrison szeretettje című regény filmadaptációjában (rendező: J. Demme), ahol a volt rabszolgalány, Seth főszereplőjét testesíti meg, aki drasztikus események után együtt él tizenéves lánya (Kimberly Elise) egy kis házban a város szélén.
Oprah az 1980-as évek óta az egyik legsikeresebb fekete művész. 1996-ban George Foster Peabody egyéni teljesítménydíjjal tüntették ki, a Time magazin 1998 júniusában a 20. század 100 legbefolyásosabb alakja közé sorolta, és a Nemzeti Televíziós Művészeti Akadémia életműdíjjal tüntette ki. Tudományok 1998 májusában. Saját chicagói Harpo Entertainment Group cégén keresztül társ-gyárt és gyárt néhány tévéfilmet az ABC számára.