Az adalimumab hatása spondylitis ankylopoeticában és spinalis ankylosisban szenvedő betegeknél
Adalimumab-hatás spondylitis ankylopoeticában és totális spinalis ankylosisban szenvedő betegeknél
Daniel ŽLNAY, Martin ŽLNAY, Jozef ROVENSKÝ
A spondylitis ankylopoetica (AS) krónikus, ismeretlen okú gyulladásos reumás betegség, amely elsősorban az axiális csontvázat érinti. Választhatóak lehetnek
a perifériás ízületek is érintettek. A szeronegatív spondyloarthritis csoportjába tartozik. Az AS prevalenciája 0,2 - 0,9% között mozog és korrelál a HLA-B27 előfordulásával a populációban, amely fontos szerepet játszik a betegség etiopatogenezisében és immunológiai alapjaiban (2, 8). Régóta úgy gondolják, hogy a spondylitis ankylopoetikája immunológiailag mentes a betegségtől, mivel laboratóriumi bizonyíték nem volt a betegség immunológiai jellegére. Csak a közelmúltban tapasztalták, hogy a HLA-B27 molekula immunogén peptidet mutat be az antigént bemutató sejtek T-sejtjeiben, ami gyulladásos kaszkádot vált ki.
A gyulladásgátló folyamatokban kulcsfontosságú szerepet játszanak a gyulladásgátló citokinek, különösen a tumor nekrózis-faktor β. (TNF-a) (7). Klinikailag az AS a reggeli merevséggel, a csökkent mozgékonysággal és a gerinc tipikus deformációjának kialakulásával járó gyulladásos hátfájdalmakban nyilvánul meg, amelyek gyakran perifériás ízületi gyulladással, enthesitissel és más extraspinalis megnyilvánulásokkal, különösen akut uveitissel járnak. Radiológiailag sacroiliitis van jelen, és általában a gerincen elcsontosodó syndesmophyták képződnek, a totális gerinc ankylosis (TSA) fokozatosan alakul ki.
A betegség lefolyása változó, hosszabb időtartammal gyakran jár jelentős funkcionális fogyatékosság és romló életminőség (6). Azoknál a betegeknél, akiknél TSA alakul ki, lényegesen nagyobb a funkcionális károsodás és sokkal alacsonyabb az esélyük a foglalkoztatásra, mint a többi ankylopoetikus spondylitisben szenvedő beteghez képest. A TSA-ban szenvedő betegek súlyos funkcionális károsodása mellett a betegség lefolyása általános gyengülést is eredményezhet. A merev gerinc törékenysége növeli a gerinctörések és az esetleges neurológiai rendellenességek kockázatát. A gerinc deformitása hozzájárulhat a légzési és egyéb problémákhoz. A közhiedelemmel ellentétben a TSA-ban szenvedő betegeknél az aktív ankylopoetikus spondylitis jelei és tünetei is lehetnek (9).
Az AS kezelése összetett. A terápia szerves része a rehabilitáció, amely a megfelelő működés fenntartásához szükséges. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a spondylitis ankylopoetica kezelésében az aranyszínvonal közé tartoznak. A hagyományos fájdalomcsillapítóktól eltérően gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek, és folyamatos adagolási renddel lassíthatják a betegség radiológiai progresszióját (4, 10). Az anti-TNF terápia bevezetése forradalmasította a spondylitis ankylopoetica kezelését. Az AS-ben jelenleg az infliximabot, az etanerceptet és az adalimumabot használják. Minden TNF-? gyors és tartós csökkenést okoznak a gyulladásos aktivitásban, javítják a fizikai funkciókat és az életminőséget ankylopoetikus spondylitisben szenvedő betegeknél (1, 3, 5).
Az AS-ben és a TSA-ban szenvedő betegeket általában kizárják a terápiás gyógyszerek klinikai randomizált, kontrollált vizsgálatainak részvételéből. Az adalimumab hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló klinikai vizsgálat az AS-ATLAS kezelésében volt az első nagy randomizált, kontrollált vizsgálat a TNF-α inhibitorokkal. AS-ban szenvedő betegeknél, amelyekben a teljes gerinc ankylosis diagnosztizált betegek is szerepelnek (11).
(Az Adalimumab Trial Evaluating
Hosszú távú hatékonyság és biztonság az AS számára)
Aktív AS-ben szenvedő betegeket, akik megfeleltek a módosított New York-i kritériumoknak, bevonták az ATLAS vizsgálatba. A vizsgálatot a teljes gerinc ankylosisban szenvedő betegek 10% -ának bevonására tervezték. A TSA diagnózisa a nyaki, mellkasi és ágyéki gerinc laterális képének radiológiai vizsgálatán alapult. A beiratkozott betegek korábban nem tudtak reagálni vagy tolerálni egy vagy több NSAID kezelését. Hasonlóképpen, azokat a betegeket is bevonták a vizsgálatba, akik korábban egy vagy több DMARD kezeléssel nem jártak sikerrel. A tanulmány 43 központban zajlott Európában és az USA-ban. A betegeket két karra randomizálták 2: 1 arányban. Az első csoportban a betegek kéthetente 40 mg adalimumabot, a második csoportban placebót kaptak.
A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy meghatározzuk azon betegek százalékos arányát, akik elérték az ASAS 20 értéket (20% -os javulás az AS Nemzetközi Munkacsoport javítási kritériumai szerint az AS értékelési kritériumok szerint). Azok a betegek, akik nem érték el az ASAS 20-at a 12., 16. vagy 20. héten, használhatták az ún "Korai menekülés" és lépjen be a nyílt szakaszba, ahol kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak. A 24 hetes követés végén minden beteg átállt egy 5 éves nyílt nyomon követésre.
Az adalimumab hatékonyságának monitorozása a teljes spinális ankylosisban szenvedő betegeknél
Az ATLAS vizsgálatba bevont 315 beteg közül 11-nél diagnosztizálták a teljes gerinc ankylosisát. Hat beteget randomizáltak kéthetente 40 mg adalimumabra, 5 beteg placebót kapott. A kiindulási 11 beteg kiindulási jellemzőit az 1. táblázat sorolja fel. 12 hetes kezelés után 4 placebo-beteg és 2 adalimumabbal kezelt beteg részesült a korai menekülésben, és nyílt szakaszba lépett, kéthetente 40 mg adalimumabot kapott. Mind a 11 TSA-ban szenvedő beteg 1 évig folytatta az adalimumab-kezelést, 8 beteg 2 évig folytatta.
Eredmények 12 és 24 hetes követés után
Az egyes betegek, az ASAS 20, az ASAS 40, az ASAS 5/6 és a BASDAI 50 hatékonysági eredményeit a 2. táblázat mutatja. A kezelés 12. hetét követően a placebo-csoportban egyetlen beteg sem teljesítette a szükséges hatékonysági kritériumokat, míg a kezelt betegek 50% -a adalimumabbal ASAS 20 választ, a betegek 33% -a pedig ASAS 40, ASAS 5/6 és BASDAI 50 választ ért el.
24 hetes kezelés után mind a 4 beteg, aki az elvakult adalimumab-karban maradt, elérte az ASAS20-at, kettő az ASAS40-et, három pedig az ASAS 5/6 és a BASDAI 50-et. Egy olyan beteg, aki 24 hétig folytatta a placebót, nem reagált. Egyik kar egyik beteg sem érte el az ASAS részleges remisszióját a kezelés 12. és 24. hetében. A kezdetben placebóra randomizált négy beteg közül, akik a 12. héten (vagy később) nyílt adalimumabra váltottak a korai szökés részeként, kettő ASAS 20-at, kettő pedig ASAS 40, ASAS 5/6 és BASDAI 50-et ért el a 24. héten. kezelés.
Eredmények az utánkövetés 1. és 2. éve után
1 éves adalimumab-kezelés után 11 TSA-ban szenvedő beteg közül 8 érte el az ASAS20 választ, 1 beteg pedig részleges remissziót (3. táblázat). Az adalimumab-kezelés klinikai előnye 2 éves kezelés után is folytatódott. A gerinc mobilitását tekintve csak minimális javulás volt tapasztalható - a BASMI mérésével.
Braun és mtsai. röntgenfelvételi rendszert publikált spondylitis ankylopoetikában szenvedő betegek számára. Az 5. fokozat kiterjedt gerinc ankylosisot (úgynevezett bambusz hátat) jelent, amelyet a? 80% -os egyesülés? 20 csigolya. Ezt az osztályozási rendszert alkalmazva 11 betegből 8-nak AS fokozata volt 5 (4 a placebo-karon és 4 az aktív karon). A másik 3 betegnél 4. fokozatú radiográfiai változások voltak. Összehasonlítva az AS súlyossági besorolását a vizsgáló által (TSA) és e pontozási rendszer szerint (5. szint), hasonló javulási eredményeket figyeltünk meg (2., 3. táblázat).
Munkánk során egy 57 éves férfit szeretnénk bemutatni glutealis fájdalom formájában, akinek 1969 júniusában, 17 éves korában jelentkeznek a klinikai nehézségek. A családban nem volt gyulladásos reumás betegség vagy súlyos fertőző vagy genetikai betegség. Személyes története szerint legyőzte a gyakori gyermekkori betegségeket, például a tíz évvel súlyosabb anginát, a penicillin-kezeléssel (PNC) kezelt betahemolitikus streptococcus megállapításával és az azt követő éves pendeponizációval, a teljes egészség érzése érdekében.
Két hónappal a farizom első fájdalma után a jobb térd fájdalmas duzzanata jelentkezett váladékozással és lázas, magas eritrocita ülepedéssel. Magas és szeptikus láz esetén a septikus ízületi gyulladást fontolgatták, ev. reumás fáradtság. Bevezették a PNC, nagy dózisú szalicilátok intenzív antibiotikus kezelését. A kezelés során ízületi gyulladás is előfordult a bal térdben, a metatarsophalangealis (MTP) ízületek ízületi gyulladásában, 1969 decemberében pedig korlátozott járással járó fájdalom jelentkezett a csípőízületekben. A laboratóriumban továbbra is fennmaradt az eritrocita magas ülepedése, a latex rögzítése és a hemagglutinációs teszt negatívumai. A röntgensugarak enyhe eróziót mutattak a bal oldali MTP területén, homályos saccoiliac hasadékok. Ezt követően az állapotot tisztázatlan etiológiájú oligoarthritisként, esetleg reumatoid artritiszként értékelték. A Delagil és a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) fokozatos javulásával vezették be a kezelést, majd az artritiszes megnyilvánulások teljes remissziója következett be vörösvértest-ülepedési referenciaértékekkel és a kezelés 2 éven belül történő felfüggesztésével.
1974 elején 4 éves időközönként fájdalom jelentkezett az ágyéki és a mellkasi gerincben, később a nyakban is fájdalom jelentkezett a bal ágyéki ízületben, fokozott eritrocita ülepedéssel, a gerinc mozgásának nagyon gyors korlátozásával és a bal ágyéki fájdalommal. ízület perifériás ízületi gyulladás nélkül. A röntgenvizsgálat kétoldali eróziós sacroiliitist, a gerincen izolált syndesmophytákat és jelentéktelen baloldali coxitist mutatott ki. Az állapotot spondylitis ankylopoeticusként értékelték coxitisszel. Ezután a fenilbutazont klinikai javulással és az FW átmeneti csökkenésével 10/24-re csökkentették.
A következő években az egyetemi tanulmányok során a gerinc, a csípő és a sarok ismétlődésének fájdalma megismétlődött a gerinc mozgásának fokozatos csökkenésével, az eritrocita szedimentáció mérsékelt vagy magasabb értékével (FW 47/68), a sacroilialis változások radiológiai fejlődésével ízületek, coxik és a syndesmophyte kialakulása. A nem szteroid gyulladáscsökkentőket, főleg a fenilbutazont és az indometacint, váltották egymást a kezelés során.
Jelentős romlás 1982-ig nyúlik vissza, amikor a perifériás érintettség ismét ízületi gyulladással járt az MTP területén, a térdben, a bokában, a vállakban, majd a kéz, a csukló és a könyök apró redői következtek. A kezelést nem szteroid gyulladáscsökkentők nagyobb dózisával folytatták, nagy adag prednizont és klorokint adtak hozzá, de csak minimálisan elnyomták a betegség gyulladásos aktivitását. Az akkori intenzív kezelés ellenére a betegség előrehaladt, és 1989-ben a gerinc teljes ankylosisát figyelték meg, a markánsabb deformitásokat a karok, lábak és könyök apró redőinek területén, hajlító kontraktúrákkal a térdben és a csípőben. a súlyos coxitis megnyilvánulásai. A laboratóriumban a betegség tartósan magas volt, legfeljebb háromjegyű FW értékig, és HLA-B27 pozitivitást találtak. A jelentős funkcionális fogyatékosság elmélyült a betegek bizalmának elvesztésével az orvosok esetleges terápiás sikerében, a rendszeres ellenőrzésekben és a nagy dózisú NSAID-ok önkényes alkalmazásában, amelyek 2005-ben súlyos nyelőcsőgyulladást okoztak nyelőcső szűkületével, szükségessé téve a későbbi műtéti endoszkópos hasmenést.
2007 októberében egy gyakorlatilag mozgásképtelen beteget kórházba szállítottak a NÚRCH Piešťany-ban, ahol a klinikai eredmény előterében a gerinc hyperkyphosisát teljes merevséggel (hústávolság 30 cm), a karok, lábak, bokák apró redőinek súlyos deformitásaival jellemezték., rostos ankylosis cox-ban és hajlítás 90 fokos kontraktúrákig a térdben markáns algus megnyilvánulásokkal, de friss exudatív ízületi gyulladás nélkül. Laboratóriumi FW 83/125, CRP 67,6 mg/l, ELFO fehérjék - összes fehérje 79,6 g/l, albuminok 34,9 g/l, 2-glubulinok 9,0 g/l, gamma-globulinok 19,3 g/l, latexofixációs teszt és anticitrulin antitestek negatív. Enyhe vérszegénységet észleltek a vérképben
alapbetegség, a májvizsgálat a referencia tartományban volt. Az immunelektroforézis nem mutatta ki a paraprotein jelenlétét, az oncomarkerek negatívak voltak. Röntgenfelvételen. A gerinc képein szindesmofita hidakat figyeltünk meg az egész gerincen, a medence területén
SI - ankylotikus hasadékok, mindkét combcsont fejének elmozdulása acetabuláris kiemelkedéssel, a térdek területén összehúzott hasadékokkal rendelkező hajlító kontraktúrák és a sípcsont mélyült ízületi területei inhomogén szubkondrális szklerotizációval. A denzitometriás vizsgálat az L-gerinc oszteoporózisát tárta fel, T-score -2,9 és Z-score -2,4 értékekkel, a combcsont nyakát nem lehetett szignifikáns deformációval vizsgálni coxitis esetén. A nyelőcső fájdalmának és szűkületének kezelésében a beteg csak tramadolt használt.
A spondylitis ankylopoetica hosszú távú (több évtizedes) tartósan magas aktivitása miatt, az összes eddigi hagyományos kezeléssel szemben ellenálló, és a magas FW egyéb okainak kizárása után gasztrointesztinális nem szteroid gyulladáscsökkentőket és standard adag szulfaszalazint vezettünk be. Néhány hónapos időközönként, amikor a kezelés a teljes gerinc ankylosis ellenére sem volt eredményes, 2008 áprilisában bevezettük az adalimumabbal végzett biológiai terápiát. A kiinduláskor a BASDAI betegség aktivitási indexe 8,0, a BASFI funkcionális fogyatékosság indexe 9,6, FW 84/106, CRP 102,0 mg/l, a betegek által értékelt vizuális betegség aktivitási skálája 81 mm (VAŠ 0-100 mm), vizuális betegség aktivitási skála értékelték 82 mm-es orvos (0–00 mm). 3 hónapon belül drasztikusan csökkent a spondylitis ankylopoetica aktivitása, a BASDAI 1,83-ra, az FW 24/h-ra, CRP 3,2 mg/l-re, a beteg aktivitása 29 mm-re és az orvos aktivitása 26-ra csökkent. mm. Ugyanakkor a reggeli merevség jelentős csökkenését regisztrálták, míg a BASFI index csak minimálisan, 8,3-ra javult a páciens jelentős deformációja vagy mozdulatlansága miatt.
Jelenleg több mint egy év adalimumab beadása után a spondylitis ankylopoetica aktivitása alacsony, intenzív rehabilitáció során megpróbáljuk mozgósítani a beteget, újrakalcifikációs kezeléssel és biszfoszfonátokkal megpróbáljuk befolyásolni a súlyosabb osteoporosist és felkészíteni a beteget rekonstruktív műtétre . A beteg bizalma elnyerte az együttműködést a súlyos funkcionális károsodás fokozatos javítása és életminőségének legalább részleges javítása érdekében.
A spondylitis ankylopoetica súlyos immunológiailag kondicionált gyulladásos reumatikus betegség, amely a beteg jelentős funkcionális korlátozását okozza. Korábban úgy gondolták, hogy immunológiailag "néma" betegség. Csak a biológiai kezelés alkalmazása jelentett fordulatot az immunológiai nézetben. A korai diagnózis, amint azt az esettanulmány is mutatja, jelentős differenciáldiagnosztikai probléma, amely gyakran terápiás zavarhoz vezet. Az egyes klinikai, laboratóriumi és radiológiai tünetek részletes figyelemmel kísérése és szintézise ma olyan kedvezőtlen prognosztikai tényezőket tárhat fel, amelyek jelezhetik a spondylitis ankylopoetica súlyos lefolyását. Fiatal korától kezdve a csípő érintettsége, a perifériás érintettség, a tartósan magas humorális aktivitás, a hagyományos terápiával szembeni ellenállás és mások a leggyakoribb káros prognosztikai tényezők (3, 6). Másrészt a csontosodó szindesmofita változások kúszó szubklinikai fejlődése nagy meglepetést okozhat a vizsgáló orvos számára, ahogyan ez páciensünknél is megtörtént. Fontos megállapítás, amint azt az esettanulmány is mutatja, hogy a kezdetektől fogva kedvezőtlen prognosztikai tényezőkkel rendelkező betegeknél a betegség bármikor fellángolhat, még súlyos perifériás károsodás esetén is, folyamatos hosszú távú
(több évtizedig tartó) magas klinikai és humorális aktivitás, a funkcionális fogyatékosság progressziójával, még a már kialakult csontosodási fogyatékossággal is.
A biológiai kezelés jelentős előrelépést jelent a spondylitis ankylopoetica kezelésében. Forradalmat jelentett a torpedó körülmények kezelésében, különös tekintettel a hagyományos kezelésre. A spondylitis ankylopoetica munkacsoport (ASAS) és az Európai Liga a Reuma ellen (EULAR) közös ajánlásai szerint magas AS aktivitású betegeknél javallt, akiknek a hagyományos kezelése sikertelen volt, és a BASDAI betegség aktivitási indexének nagyobbnak kell lennie, mint 4 (3, 11).
Egészen a közelmúltig az a tendencia - a készítmények költségei miatt is - csak korai formákban vezethető be, és nem a gerinc teljes ankylosisával járó betegségekben, ahol a betegség "kihalására" számítottak, és nem volt mit befolyásolni. előnyben részesített. Fokozatosan kiderült azonban, hogy a reumás ízületi gyulladással ellentétben az anti-TNF kezelés AS-ben nem befolyásolja a röntgensugarakat. progresszió, nem állítja le a szindesmofiták képződését, amelyek kialakulása sokkal bonyolultabb és több tényezőt magában foglal.
Az ATLAS vizsgálatban bemutatták az anti-TNF-terápia, különösen az adalimumab alkalmazásának első AS-ben szenvedő, teljes spinalis ankylosisban szenvedő betegeknél az eredményeit (9). Az adalimumab-kezelésre reagáló TSA-ban szenvedők aránya hasonló volt az aktív AS-ben szenvedő betegek általános populációjához (kivéve az ASAS által meghatározott részleges remissziót). Csak egy TSA-ban szenvedő beteg (5. stádium) érte el az ASAS által meghatározott részleges remissziót az adalimumabbal végzett egyéves kezelés után. Bár néhány betegnek pontszáma volt