Összegzés

herba

A munkában a szerzők áttekintést és aktuális ismereteket kínálnak a fő férfi nemi hormonról - a tesztoszteronról. Szintézisét, anyagcseréjét, a célszövetekben kifejtett hatásait és a kiválasztódás szabályozásának mechanizmusát világosan leírják. A következő részben a szerzők leírják a tesztoszteron fiziológiai hatása és az emberi kognitív funkcióra gyakorolt ​​hatása kapcsolatát. Részletesen leírják a tesztoszteron, az ösztrogének és a csontanyagcserében és a csont fenntartásában betöltött fontos szerepük kapcsolatát. Összegzésképpen a szerzők hangsúlyozzák a csonttömeg monitorozásának szükségességét a hormonális manipuláció (androgénmegvonás) során, és javaslatot tesznek a szövődmények megelőzésére.

Kulcsszavak: androgének - tesztoszteron - kognitív funkciók - csonttömeg - csontanyagcsere - androgénmegvonás.

A fő androgén (férfi nemi hormon) az tesztoszteron (TST). A férfiaknál a keringő tesztoszteron több mint 95% -át a herék (Leydig-sejtek) termelik, napi körülbelül 6-7 mg mennyiségben (7). A többi a mellékvesekéregre esik, és nagyon kis mennyiségeket (különösen a pregnánszármazékokat) szintén az agysejtek termelik (2). A tesztoszteron fiziológiás koncentrációja férfiakban 3-8 ng/ml. A szteroid szintézis forrása a koleszterin, amely a mitokondriális oldallánc hasításával átalakul pregnenolonná, amely tovább metabolizálódik az endoplazmatikus retikulumban (1. reakcióvázlat).

A Leydig sejtek működésének fő szabályozója az adenohipofízissel előállított luteinizáló hormon (LH), amely a Leydig sejtekben LH-receptorokon (LHr) keresztül hat.

A szteroidok összkoncentrációja a célszövetekben (központi és perifériás idegrendszer, csontrendszer, izmok, zsírszövet, vérképző rendszer és szívizom) és a testfolyadékokban a kötő fehérjék (nemi hormont kötő globulin-SHBG, albumin) jelenlététől függ. . A megkötő fehérjék a keringő szteroidok tárolási formája, megkötik a keringő tesztoszteron 98% -át. A fennmaradó - 2% a "szabad tesztoszteron" (fTST), amely biológiailag aktív. A keringő szteroid homeosztázist a zárt visszacsatolás gátlásának mechanizmusával érjük el, ahol a TST koncentrációja befolyásolja az LH adenohypophysis szekrécióját.

A tesztoszteron célszövetekre gyakorolt ​​hatását az anyagcsere útjai modulálják.

A TST aromatizálása különböző biológiai aktivitású szteroidokat eredményez. Ha a célsejt ösztrogénfüggő, akkor az aromatizáció és az androgén szállítás (TST) döntő tényezők az ösztrogéntermelésben a célszövetben. Az enzimet (citokróm-aromatáz P450) egy gén kódolja, pl. a placentában, petefészkekben, herékben, zsírszövetekben, májban, agyban, szőrtüszőkben.

A TST redukálása 5α-dihidrotesztoszteronra (DHT) a TST aktív formáját eredményezi (5-10-szer fiziológiailag hatékonyabb), amely képes az androgénreceptor (AR) teljes aktiválására (32). Az 5α-reduktáznak 3 izoformája van, az izoform 2 klinikailag sokkal fontosabb, mert hiánya jelentős klinikai megnyilvánulásokkal jár (39). A 2-es forma túlsúlyban van a prosztata és a külső nemi szervek sejtjeiben, míg az 1 izoform a bőrsejtekben (a nemi szervek kivételével),
és kis mennyiségben a májsejtekben. Az 1. izoform túlzott expressziója azonban a prosztatarák sejtjeiben fordul elő, növelve annak klinikai jelentőségét (34). A 2. izoform teljes hiánya (autoszomális recesszív öröklődés) esetén a méhen belüli genitális fejlődés jelentős zavart okoz (férfi pszeudohermaphroditizmus). A 2. izoformát kódoló gén számos mutációja ismert, és számos különböző klinikai megnyilvánulást eredményez. A 2-es izoform hiány hiánya a leggyakoribb: kicsi fallosz, súlyos hypospadias, scrotum bifidum, reziduális prosztata utriculus vagy vak végű hüvelyi csonk (1). Az újonnan felfedezett 3 izoform fontos hatással lehet a hormon refrakter prosztatarák (HRCaP) kialakulására, mivel sejtjeiben „túlzott expresszióját” találták (37).

Ezen alapvető metabolikus utak mellett a DHT egyensúlyi koncentrációját a célszövetekben más enzimek (hidroxi-szteroid-dehidrogenázok) befolyásolják, amelyek végső soron "finomhangolják" az androgének hatását a célszövetekben.

Az androgének hatásmechanizmusa nem genomira és genomira oszlik (3). Az androgének nem fenomenális hatásai közé tartoznak a sejtekben a kalcium fluxust befolyásoló hatások, a Map-kinase foszforilációs kaszkádra gyakorolt ​​hatások (4, 15) vagy a membrán hatások (29).

A genomiális hatást az androgén receptor (AR) aktiválása közvetíti. Az androgén receptor transzkripciós faktorként működik, amelyet liganduma (TST) aktivál (21). Az androgénkötés révén az AR a citoplazmából a sejtmagba transzlokálódik, ahol DNS-doménjéhez kötődik, és homodimerként kölcsönhatásba lép specifikus DNS-szekvenciákkal, amelyeket androgén-reagáló elemeknek (ARE) neveznek (21). A DNS-hez való kötődés kölcsönhatásba lép a receptorral transzkripciós faktorokkal (például TFIIH) (23) és más kofaktor fehérjékkel (21). Ez a célgének transzkripciójának "fel" vagy "lefelé" szabályozásához vezet (30).

Az androgén metabolitok szabadon vagy kötötten (konjugáltan) választódnak ki. A konjugált szteroidok kapcsolt szulfát- vagy glükuronidcsoporttal rendelkeznek. Az androgének lebomlanak a májban (glükuronátok, szulfátok), kevésbé a prosztatában és a bőrben. A szteroid metabolizáló enzimek hálózatot képeznek, amely az androgéneket szekréciós termékekké alakítja (konjugált, konjugálatlan), amelyek kiválasztódnak a vizelettel, az epével vagy a bőrrel. Ezen a hálózaton keresztül nagy az áramlás, mert a TST felezési ideje csak 12 perc (3).

Ismeretes, hogy az élet bizonyos szakaszaiban, különösen az élet első éveiben és a serdülőkorban, a lányok verbális képességeikben felülmúlják a fiúkat. Körülbelül tízéves kor után és felnőttkorban a fiúk nem verbális készségekben jeleskednek, különösen térbeli orientációban (16).

Az első bizonyíték a nemi hormonok és a térbeli képességek közötti összefüggésre Turner-szindrómában (XO kariotípus, nem ivarmirigy-hormon) vagy here-feminizációs szindrómában (XY-kariotípus, a TST referencia-koncentrációval szemben ellenálló szövetek) végzett vizsgálatokból származik. Ezeknek a betegeknek női nemi szerveik vannak, nőnek, mint a nők. Számukra a verbális képességek meghaladják az indikatív értéket, ami a nők kognitív képességeinek tipikus jellemzője (8).

Minden korábbi adat a fejlett "nyugati" világ egyedeitől származik, Christiansen megpróbálta igazolni a korábbi következtetéseket az egészséges férfiak "nem nyugati" populációjában. Összesen 256 (!) Namungiai Kung-San vadász-gyűjtögető (bozótos) és Kavango gazdálkodót vetettek alá a vizsgálatnak. A TST, DHT, ösztradiol és a "szabad" nyál TST koncentrációit értékeltük a verbális és térbeli képességekkel kapcsolatban. Ezek az "afrikai" adatok ugyanazokat a következtetéseket mutatták, mint a "nyugati" világban (6).

A fenti adatok alapján elmondhatjuk, hogy a mindennapi gyakorlat beigazolódott - míg a nők jobban beszélnek, a férfiak jobban tájékozódnak.

A csontritkulás és a kapcsolódó kóros törések mind a nők, mind a férfiak számára fontos egészségügyi problémát jelentenek (40). Becslések szerint 50 évesen a férfiaknak kb. 12-15% -os a csontritkulás-törések kockázata, leggyakrabban csigolya-, femorális- vagy alkar-törések (17, 18). 60 éves korban a kóros törések kockázata 25% -ra nő (18). A férfiaknál a nagyobb csontsűrűség miatt a combnyak, a csigolyatest vagy az alkar törései körülbelül 10 évvel később jelentkeznek, mint a nőknél. A combnyaktörések a férfiaknál 30% -os halálozáshoz vezetnek egy éven belül a sérülés után, míg a nőknél "csak" 17% (3). Hipogonadizmus, ill. az androgénhiányt független kockázati tényezőként azonosították ezekhez az eseményekhez (31).

Osteoblastok, osteoclastok és a csontegyensúly. A csont növekedését és reszorpcióját az oszteoblasztok és az oszteoklasztok közvetítik. Mindkét sejttípus kölcsönös hatást gyakorol, és mindkét sejtvonal aktivitása közötti egyensúly a csonttömeget egy bizonyos állapotban tartja a folyamatos megújulás és a forgalom között. Csökkent osteoblast aktivitás és egyúttal fokozott osteoclast aktivitás csontvesztéshez vezet. Androgén receptorokat azonosítottak normál emberi oszteoblasztokon (9). Az aromatizálható és nem aromatizálható androgénekről kimutatták, hogy in vitro stimulálják az emberi oszteoblasztok szaporodását (38).

Az androgének hatásmechanizmusa a csontszövetben. A csont terhelési deformációja stimulálja az oszteoblaszt aktivitását. Az androgének módosítják az emberi oszteoblasztok mechanorecepciója által kiváltott hatásokat azáltal, hogy befolyásolják adhéziójukat, különösen a fibronektin és a fibronektin receptor. Ezek az anyagok megkönnyítik a csontsejtek tapadását az extracelluláris mátrixhoz, amely az osteoblastok aktivitásának és működésének alapvető feltétele (24). Ezenkívül az osteoprotegerin mechanikai igénybevételtől független szekréciója megduplázódik androgének jelenlétében. Az osteoprotegerin (OPG) a RANKL (a nukleáris faktor-kappaB ligandum receptor aktivátorának) csalétek receptorai. A RANKL osteoblastokat képez, ezt követően osteoclastogenezist indukál és stimulálja az osteoclast differenciálódását (19). Ebből következik, hogy az OPG gátolja a RANKL által kiváltott csontfelszívódást (23). A tesztoszteron koncentrációja közvetlenül korrelál az egészséges férfiak OPG koncentrációival (35).

Az androgének oszteoklasztokra gyakorolt ​​közvetlen hatását nem sikerült teljesen tisztázni. Közvetlen hatást figyeltek meg az osteoclast reszorpciós aktivitására - találtak-e választ az osteoclast funkció gátlására? tesztoszteron és dihidrotesztoszteron jelenlétére. Ezt a folyamatot blokkolhatja az androgén receptor antagonista flutamid (16).

Az oszteoblaszt aktivitás az 1. típusú prokollagén terminális peptidek (karboxi-terminális: P1CP vagy aminoterminális: P1NP) és más oszteoblasztok által képzett fehérjék koncentrációjában tükröződik, mint pl. oszteokalcin és csonspecifikus alkalikus foszfatáz (BSAP). Az osteoprotegerin (OPG), mint a RANKL "hamis" receptora, az oszteoblaszt aktivitás markerjeként is szolgálhat. A csontreszorpciót, vagyis az oszteoklaszt aktivitást meg lehet becsülni az 1. típusú kollagén lebomlási termékek koncentrációjával a vizeletben, mint pl. dezoxipiridinolin (DPD) és 1. típusú kollagén N-telopeptid (NTX) (26).

Számos tanulmány vizsgálta a tesztoszteron hipogonadális férfiak csontforgalmi markerekre gyakorolt ​​hatását. Egy nagy, ellenőrizetlen vizsgálatban, több mint 200 hipogonadalos férfiban, akik tesztoszteron gélt használtak a hipogonadizmus helyettesítőjeként, kimutatták, hogy az oszteokalcin és a P1NP koncentrációja átmenetileg növekszik megemelkedett androgén koncentrációk mellett, és 90 napos kezelés után visszatér az alapszinthez, míg az NTX csontreszorpciós marker csökkent az androgén dózisával (27).

Egy másik vizsgálatba 59 egészséges, 68 ± 6 éves férfit vontak be, akiknek endogén nemi hormontermelését egy GnRH agonista és egy aromatáz inhibitor gátolta. A férfiakat véletlenszerűen négy csoportba sorolták: az egyik a tesztoszteront és az ösztradiolt transzdermálisan helyettesítette, a másik csak a tesztoszteront, a másik csak az ösztradiolt és az utolsó placebót. A vizsgálat azonban csak 3 hétig tartott (13). Egy másik tanulmány hasonló megközelítést alkalmazott, de 12 hétig tartott: 70, 20 és 44 év közötti férfit vontak be, akiket három csoportba soroltak - nincs szubsztitúció, transzdermális tesztoszteron szubsztitúcióval aromatáz inhibitorral vagy anélkül (22). Az eredmények nagyjából megegyeznek a csontreszorpció markereivel kapcsolatban. Az első (rövidebb) vizsgálat megemelte a vizelet DPD és NTX szintjét a placebo csoportban a kiindulási értékhez képest. A tesztoszteron önmagában szubsztitúciós csoportban tendencia volt ezeknek a hatásoknak a csökkentésére, míg az ösztradiol önmagában a reszorpció nagyobb, de nem teljes gátlását mutatta. Nem figyeltek meg változást a kiindulási értékhez képest a csoportban mindkét nemi hormon szubsztitúció esetén. Hasonló eredményeket mutat a második (hosszabb) vizsgálat, bár a tesztoszteron hatása a DPD kiválasztására jelentősebb volt.

Emberben kimutatták az androgének önálló szerepét a csonttömeg fenntartásában a csontképződés stimulálásával és a csontreszorpció elnyomásával. Az ösztrogén metabolitjának szerepe azonban a legfontosabb a csontanyagcserében (16).

Az androgének csontszövetre gyakorolt ​​hatásának klinikai modelljét a prosztatarák kémiai vagy műtéti kasztrálásán átesett férfiak képviselik. A patológiás törések szignifikánsan megnőttek a kezelt férfiaknál a kontrollokhoz képest (14% vs. 1%) (10, 11). Ezeket a megállapításokat a közelmúltban megerősítették a prosztatarák kezelésében végzett műtéti kasztráció után 429 férfival végzett vizsgálatban. Háromszoros növekedést mutatott a femoralis nyak, a csigolyák és a disztális alkar töréseinek számában, amelyek jellemzően oszteoporózishoz kapcsolódnak (25). A GnRH-agonisták (prosztatarák kezelésére használt) hosszú távú alkalmazásának hasonló következményei vannak (14).

Összegzés

A cikk szerzői leírják a tesztoszteron szintézisét, metabolizmusát, a célszövetekre gyakorolt ​​hatásait és a kiválasztódás szabályozásának mechanizmusát. A következő rész a tesztoszteron biológiai hatása és a kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatásának kapcsolatával foglalkozik. Részletesen ismertetjük a tesztoszteron, az ösztrogének és a csontanyagcserében és a csonttömeg fenntartásában játszott döntő szerepét. A szerzők hangsúlyozzák a csonttömeg-vizsgálat szükségességét az androgén-deprivációs terápia előtt, és javasolják a szövődmények megelőzésének módját.

Kulcsszavak: androgének - tesztoszteron - kognitív funkciók - csonttömeg sűrűség - csontanyagcsere - androgénmegvonás.

Stanislav ŽIARAN, Frederico Manuel GONCALVES, Ján ŠTEFANČÍK, Ján BREZA st.