A szérum lipidek farmakológiai szabályozásának jelenlegi ismeretei
Kortárs ismeretek a szérum lipidek farmakológiai szabályozásáról
Igo KAJABA, Marián ŠAUŠA, GINTER Emil, DUCHOŇOVÁ Lenka
Az első nagy tanulmány, amely a CHD kockázatát összekapcsolta a vér lipidjeivel, a Framingham Heart Study volt, amely 2004-ben kezdődött 1948 több mint 10 000 emberről, és amely meghatározta a szív- és érrendszeri betegségek fő kockázati tényezőit: magas vérnyomás, magas koleszterinszint, dohányzás, elhízás, cukorbetegség és alacsony fizikai aktivitás (6). Ennek és sok más tanulmánynak az alapján az Egyesült Államok Nemzeti Koleszterin Oktatási Programja elsődleges célként iránymutatásokat dolgozott ki az LDL-koleszterinszint csökkentésére (9, 17). Hangsúlyozni kell azonban, hogy még a nagy sűrűségű lipoproteinek alacsony koncentrációja is független és nagyon jelentős kockázati tényező a szív- és érrendszeri betegségek szempontjából (2, 3, 10, 12), és okok vannak a triacil-glicerin (TAG) magas koncentrációjának és a VLDL (17). Egy másik kockázati tényező a lipoprotein magas koncentrációja (a) (5). Jelen áttekintés célja a vérzsírok farmakológiai kontrolljának az elmúlt években közzétett adatainak összefoglalása.
Lipoproteinek és atherogenezis
A lipoproteinek szerepe az, hogy a zsírban oldhatatlan lipideket különböző szervekbe szállítják, különösen a koleszterinbe, amelyet a sejtek membránok kialakítására használnak. A lipoproteinek külső héja foszfolipidek, koleszterin és apoproteinek hidrofil csoportjait tartalmazza, amelyek a lipoproteinek plazmában való oldhatóságát okozzák. Vízben oldhatatlan koleszterin-észtereket és triacil-glicerineket tartalmaz a lipoproteinek belsejében. Az aterogenezis eredeti koncepciója azon az elgondoláson alapult, hogy amikor a lipoprotein részecskék, különösen az LDL, mint a koleszterin fő hordozója, elérnek egy bizonyos kritikus szintet, a koleszterin és a vérlemezkék kezdenek felhalmozódni az érrendszeri endothelium felületén, amelyek gátolják a szövetek vérellátását. . Ha az érintett szerv a szívizom vagy az agy, a végeredmény egy szívinfarktus vagy stroke.
Ma már tudjuk, hogy a passzív endoteliális sejtek gondolata téves, mert ezek a sejtek aktívan kommunikálnak a környezettel. Az immunrendszer és a szabad oxigéngyökök hatása alatt állnak, és csak ezek a tényezők teszik lehetővé az oxidált LDL felhalmozódását lerakódások - atheroma plakkok képződésében. Ezért legalább három tényező vesz részt az aterogenezisben: diszlipoproteinémia - magas LDL/HDL arány és magas lipoprotein (a), a gyulladásos folyamatok feletti kontroll elvesztése és az oxigéngyökök feletti kontroll elvesztése által okozott oxidatív stressz (1. ábra). Az antiaterogén étrend magas zöldség-, gyümölcs-, diófélék, hüvelyesek, hal- és olívaolaj-fogyasztással, a vörösbor és a vörös hús mérsékelt fogyasztásával együtt kétségtelenül pozitív hatásokkal jár, de gyakran szükség van farmakológiai beavatkozásra.
1. ábra: Az atherogenezis kockázatát növelő három fő tényező
1. ábra: Az atherogenezis kockázatát növelő három fő tényező
Alacsony sűrűségű LDL lipoproteinek
Az alacsony sűrűségű lipoprotein egy tipikus lipoprotein részecske, amelyet egy nagy fehérje molekula, az apoprotein B-100 sodor. Az LDL-ek nem azonos részecskék homogén halmaza. Kis sűrűségű, B típusúnak nevezett részecskékből és nagyobb, kisebb sűrűségű A típusú LDL részecskékből állnak.A B típusú LDL-ek a legveszélyesebbek az atherogenezishez, mert könnyebben behatolnak az endotheliális ízületekbe. A KVCH képződésére a legveszélyesebb az oxidált LDL, amely a szabad gyökök által a lipoprotein felületén lévő többszörösen telítetlen zsírsavakra kifejtett hatással jön létre. Az LDL-koleszterin optimális koncentrációja 2,6 mmol/l alatt van, a 2,6-4,1 mmol/l közötti koncentráció kissé megnövekedettnek, a magas 4,1-4,9 mmol/l közötti koncentrációnak és a rendkívül magasnak rendkívül magasnak tekinthető. 4,9 mmol/l.
Az LDL csökkentésére a leghatékonyabb gyógyszerek a sztatinok (2. ábra), amelyek gátolják a májban a HMG-CoA reduktázt, egy sebességkorlátozó enzimet a koleszterinszintézisben (3. ábra). A máj koleszterinszintézisének csökkenése a felszínén megnövekedett LDL-receptorokat termel, amelyek az LDL-t felveszik a keringésből, és így csökkentik az LDL koncentrációját a vérben. A gyógyszeripar folyamatosan módosítja a sztatinmolekulákat. Elsőként a lovasztatint, a fluvasztatint, a pravasztatint és a szimvasztatint állították elő, majd az atorvasztatint, a cerivasztatint, a pitavasztatint és végül a leghatékonyabb rozuvasztatint. Az intravaszkuláris ultrahang használata kimutatta, hogy a rozuvasztatin az atheroma plakkok visszafejlődését indukálja (4). Számos metaanalízis azt találta, hogy a sztatinok nemcsak a CHD okozta halálozást, hanem az összes halálozást is csökkentik. Az LDL csökkentése mellett a sztatinok az endotheliális funkciókat is módosítják, és csökkentik az erek falának gyulladásos folyamatait. A sztatinok csökkentik a C-reaktív fehérje koncentrációját, és jótékony hatással vannak a nitrogén-oxid szintézisére (8). Jelenleg a sztatinok a leggyakrabban felírt gyógyszerek. Az 1 mmol/l-es LDL-koleszterinszint csökkentése 21 százalékkal csökkenti a CVD kockázatát.
2. ábra: Lovastatin, az Aspergillus terreusból izolált sztatinok közül az első
2. ábra: Lovastatin, az Aspergillus terreusból izolált sztatinok közül az első
3. ábra: A sztatinok koleszterinszintézisre gyakorolt hatásának sematikus ábrázolása
3. ábra: A sztatinok koleszterinszintézisre gyakorolt hatásának sematikus ábrázolása
A fibrátoknak számos pozitív hatása van az érrendszerre (4. ábra). Csökkentik a TAG és a VLDL koncentrációját, növelik a HDL-t, jelentős gyulladáscsökkentő hatással bírnak és növelik az LDL-részecskék méretét, amelyek kevésbé veszélyesek, mint a kis LDL-részecskék, amelyek könnyebben behatolnak az endotheliumba. Eredetileg a leggyakrabban használt klórtartalmú klofibrátot a kellemetlen mellékhatások miatt elvetették, fokozva pl. epekövek képződése. A gyógyszeripar azonban számos más klórmentes fibrát-származékot fejlesztett ki, pl. gemfibrozil (5. ábra), amely hatékonynak bizonyult a szív- és érrendszeri betegségek primer és szekunder megelőzésében, valamint a metabolikus szindróma terápiájában (1, 7, 15). Az aterogén diszlipidémiában szenvedő betegeknél a fibrátok monoterápiában vagy sztatinokkal kombinálva a kardiovaszkuláris események jelentős csökkenésével jártak (14).
A niacin (PP vagy B5-vitamin, nikotinsav) gátolja a diacilglicerin-acil-transzferáz 2-t a májban, ezáltal csökkenti a triacil-glicerin szintézisét és a VLDL szekrécióját, aminek következtében az LDL lipoproteinek koncentrációja is csökken. A niacin farmakológiai dózisainak (1,5 - 6 g/24 óra) mellékhatásai vannak, különösen a bőrpír és -szárazság, dyspepsia és néha toxikus hatások a májra. Az is ismert, hogy a niacin alkalmazása nem cukorbetegeknél az LDL-koleszterin, a CRP, a citokinek és a TNF-α szérumkoncentrációjának csökkenését, valamint a HDL-koleszterin, az adiponektin és különösen a cukorbetegek és glükémia a glükoneogenezis stimulálása miatt. Ezt a hatást az inzulinrezisztencia is megerősítette (18). Hosszú távú alkalmazás esetén ezért monitorozni kell a glikémiát, és előnyös olyan korszerű készítményeket választani, amelyek csökkentett hiperglikémiás hatású, szabályozott és lassított niacin felszabadulásúak (11).
Az antioxidánsok (aszkorbinsav, E-vitamin, polifenolok stb.) Csökkentik az oxidált LDL-képződés kockázatát, de hosszú távú vizsgálatokban még mindig nincs meggyőző bizonyíték a CVD csökkenésére.
4. ábra: A fibrátumok négyféle módon befolyásolják az aterogenezist
4. ábra: A fibrátumok négyféle módszerének sémája befolyásolja az aterogenezist
5. ábra A gemfibrozil kémiai szerkezete, amely a klofibráttal ellentétben nem tartalmaz klórt és enyhe mellékhatásokkal rendelkezik
5. ábra A gemfibrozil kémiai szerkezete, amely a klofibráttal ellentétben nem tartalmaz klórt és enyhe mellékhatása van
Nagy sűrűségű HDL lipoproteinek
A nagy sűrűségű lipoproteinek a legnagyobb sűrűségű lipoproteinek legkisebb részecskéi. A plazmában nagyszámú, különböző méretű, alakú és összetételű részecskében fordulnak elő. Ezek a részecskék a szövetekből és az erekből a májba szállítják a koleszterint, ahol a koleszterin metabolizálódik. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a 2-es típusú cukorbetegségre és a metabolikus szindrómára jellemző alacsony HDL-szint (1 mmol/l alatt) veszélyezteti a szív- és érrendszeri betegségeket (3, 10, 12). A HDL szív- és érrendszerre gyakorolt jótékony hatása mind a koleszterin eltávolításának képességéről az érfalakról, mind pedig gyulladáscsökkentő, antioxidáns és antitrombotikus hatásának tulajdonítható. Az 1 mmol/l alatti HDL-koleszterin-koncentráció veszélyeztetettnek tekinthető. Az 1,55 mmol/l feletti koncentráció optimális. A HDL minden egyes növekedése
0,03 mmol/l-rel 2-vel csökkenti a szív- és érrendszeri kockázatot
A HDL növelésére a leghatékonyabb gyógyszer a niacin (PP- vagy B5-vitamin, nikotinsav), de mellékhatásai vannak, különösen a bőr kivörösödése, dyspepsia és néha a májra gyakorolt mérgező hatások. Fibrátokat és epesav megkötőket is alkalmaznak. Intenzív kutatás folyik új gyógyszerek felkutatására, amelyek növelik a nagy sűrűségű lipoproteint. Jelenleg a nikotinsav marad a leghatékonyabb gyógyszer, amely akár 30% -kal is növeli a HDL-koleszterinszintet, ugyanakkor csökkenti a triacil-glicerin és a koleszterin koncentrációját. A nikotinsav receptor (G-protein receptor 109A) felfedezése megmagyarázza a nikotinsav nagy sűrűségű lipoproteinekre gyakorolt jótékony hatását. Ezenkívül a nikotinsav gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik, és fokozza az adiponektin szekrécióját. Néhány fibráttípus is hatékony.
Nagyon kis sűrűségű lipoproteinek
A triacil-glicerin (TAG), amely a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL) és a kilomikronok egyik fő alkotóeleme, fontos szerepet játszik zsírszállítóként és fontos energiaforrásokként. Az elhízás növeli a VLDL-t a megnövekedett termelés és a magas TAG lipoproteinek kötődésének csökkenése révén, csökkentve a lipoproteináz lipáz aktivitást. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek szintén csökkentik a nagy sűrűségű lipoproteinek koncentrációját. A TAG és a VLDL magas koncentrációja különálló, független kockázati tényező a szív- és érrendszeri betegségek szempontjából (13). Amerikai és európai források az 1,7 mmol/l alatti koncentrációkat említik a TAG referenciaértékeként, és az 5,6 mmol/l feletti koncentrációkat kockázatosnak tartják.
Terápia: nikotinsav, fibrátok és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak.
A fibrátok és az n-3 telítetlen zsírsavak hatásmechanizmusa hasonló. Aktiválják az ún peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR) a sejtmagban. Ezek a lipid homeosztázis kulcsszabályozói, amelyek csökkentik a VLDL termelést, és fordítva, növelik a nagy sűrűségű lipoproteinek termelését (16).
A lipoprotein (a) részecske [Lp (a)] egy LDL részecskéből áll, amelyet egy nagy fehérje, a B-100 apoprotein vesz körül, amelyhez az apoprotein (a) nevű nagy glikoproteint diszulfidkötések kötik (6. ábra).
6. ábra: A lipoprotein (a) összetétele
6. ábra: A lipoprotein összetétele (a)
Az Lp (a) magas koncentrációja a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezője. Rendkívül nagy metaanalízis során (5) számos prospektív vizsgálatot végeztek az Lp (a) és az azt követő kardiovaszkuláris események, valamint a halálozás koncentrációjának meghatározására több mint 100 000 (!) Egyénnél. Megtalálták a szívkoszorúér-betegség folyamatos függését a lipoprotein (a) koncentrációjától. A kardiovaszkuláris mortalitás kockázata kissé növekszik 75 nmol/l feletti koncentrációnál, majd meredeken emelkedik. Az Lp (a) 125 nmol/l feletti koncentrációja nagy kockázatot jelent. Úgy tűnik, hogy az (a) lipoprotein részt vesz az LDL-ben az artériák koleszterinraktározásában.
Az Lp (a) koncentrációját genetikai tényezők határozzák meg, ezért a nikotinsav kivételével a mai napig nem voltak túl sikeresek a befolyásolására irányuló kísérletek. Javasoljuk több erős redukciós potenciállal rendelkező természetes anyag kipróbálását (pl. Aszkorbinsav, polifenolok, nevezetesen resveratrol, antocianinok és flavonoidok), amelyek gátolhatják a diszulfidcsoportok kialakulását az apo B-100 és az apo (a) között. Csak egy régebbi tanulmány létezik, amelyben az Lp (a) szintet csökkentette az erősen redukáló Q10 koenzim.
Kétségtelen, hogy a magas LDL-koncentrációk a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával járnak, és fordítva, a magas HDL-koncentrációk csökkentik a CVD kockázatát. A lipoprotein (a) magas koncentrációja, valamint a triacil-glicerin és az alacsony sűrűségű lipoproteinek rendkívül magas koncentrációja szintén veszélyben van. A leghatékonyabb gyógyszerek az LDL csökkentésére a sztatinok, valamint a HDL nikotinsav és fibrátok emelésére szolgálnak, amelyek szintén csökkentik az alacsony sűrűségű lipoproteinek koncentrációját. A lipoprotein (a) koncentrációját genetikai tényezők határozzák meg, ezért a mai napig tett kísérletek ennek befolyásolására nem voltak túl sikeresek. Érdemes megfontolni az antioxidánsok használatát is. Javasoljuk, hogy próbáljon ki több, erős redukciós potenciállal rendelkező természetes anyagot (pl. Q10 koenzim, aszkorbinsav és polifenolok, nevezetesen resveratrol).
Fontos, hogy az alkalmazott gyógyszerek a lipidmódosító hatás mellett erős gyulladáscsökkentő hatásúak legyenek, és hogy megszüntessék az oxidatív stressz lehetőségét. A javasolt gyógyszerek közül soknak van már ilyen hatása, de valószínű, hogy az intenzív farmakológiai kutatások tovább bővítik ezeket a hatásokat. Például a tiazolidindionokról és a fibrátokról kimutatták, hogy befolyásolják a nukleáris receptorok egy csoportját, az úgynevezett peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptorokat (PPAR), amelyek növelik a HDL-szintet és ezáltal gátolják az aterogenezist.