hajlam

  • elemeket
  • absztrakt
  • Háttér:
  • mód:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • A fő
  • az eredmény
  • A PRS hasznossága a TGCT kockázati rétegzéshez
  • A PRS hasznossága a TGCT szűréshez népességszinten
  • A PRS hasznossága a TGCT szűréshez egy "továbbfejlesztett" modellben populációs szinten
  • vita
  • A változások története

elemeket

  • Rákgenetika
  • A népesség szűrése
  • Hererák
  • A cikk helyesbítését 2016. május 26-án tették közzé

Ez a cikk frissült

absztrakt

Háttér:

A szeminális csírasejt-daganat (TGCT) növekvő előfordulása erős örökletes alapjaival együtt azt sugallja, hogy a TGCT korai felismerése érdekében végzett rétegzett szűrés klinikailag hasznos lehet. Egy ilyen személyre szabott szűrési megközelítés hatékonyságát modelleztük, a genetikai kockázat profilozásán alapulva, más diagnosztikai eszközökkel kombinálva.

mód:

Számos szűrési modell szerint hasonlítottuk össze a populációban kimutatható esetek számát. A Polgenic Risk Assessment (PRS) modellről feltételeztük, hogy a relatív kockázat log-normális eloszlása ​​van a TGCT-érzékenység 19 jelenleg ismert változata között. A szimulált kombinált szűrési program a herék biopsziájának és a nem invazív spermiumanalízis diagnosztikai teljesítményét is értékelte.

az eredmények:

A TGCT PRS modell görbe alatti területe 0,72 volt, a PRS felső 1% -ában lévő egyének kilencszeresére nőtt a TGCT kockázata a medián populációhoz képest. A populációs szűrőszimulációk eredményei csak a maximális pozitív prediktív értéket (PPV), 60% -ot érték el, kiemelve az ilyen stratégiákat megkérdőjelező szélesebb klinikai tényezőket, nem utolsósorban a TGCT ritka természetét. A jövőbeni javulásokat tekintve az öröklődési becslések azt sugallják, hogy a TGCT egyéb jelentős genetikai kockázati tényezőit még jelentős mértékben meg kell határozni, amelyek azonosítása potenciálisan a PPV 80-90% -os javulását eredményezheti.

következtetés:

Bár a személyre szabott szűrési modellek jobb TGCT diszkriminációt kínálhatnak, a népességszintű tesztek oka jelenleg nem meggyőző. Azonban a jövőbeni fejlődés, például a genom egészére kiterjedő adatok rutinszerűbb előállítása valószínűleg megváltoztatja az országot. A célzottabb szűrővizsgálatok valószínűleg klinikai előnyökkel járnak, különös tekintettel a sikeres TGCT-kezeléssel járó jelentős túlélési problémákra.

A fő

Asztal teljes méretben

A carcinoma in situ (CIS), más néven csírasejt neoplasia in situ (Ulbright és mtsai, 2015), a TGCT nem invazív prekurzora. A molekuláris és klinikai megfigyelések összhangban vannak a progenitor csírasejt CIS-be történő első onkogén transzformációs folyamatával, amely a magzat fejlődése során következik be (Skakkebaek et al., 1987; Rajpert-De Meyts, 2006; Kristensen et al., 2008). A CIS sejtek ezt követő szaporodása pubertáskor következik be, valószínűleg a hormonális hatások következtében (Rajpert-De Meyts et al., 2003; Horwich et al., 2006). A CIS az esetek 70% -ában 7 éven belül invazív TGCT-vé alakul át, és gyakorlatilag 100% -ban előrehalad (Dieckmann és mtsai, 2011). A CIS univerzális progressziója invazív TGCT-ként széles körben elfogadott, és egyenértékű CIS/TGCT arányok és hosszú távú tanulmányok támogatják. A CIS kétoldali herebiopsziával detektálható posztadoleszcens férfiaknál, ezért megbízható pre-invazív biomarkert biztosít a TGCT számára. A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a CIS immunocitológiai technikákkal is kimutatható, amely a spermiummintákban található sejtekben található magzati csírasejt-markerek azonosításán alapul (Hoei-Hansen és mtsai, 2007; Almstrup és mtsai, 2011).

A TGCT genetikája a CIS-szel kombinálva, amely a TGCT hatékony biomarkereként működik, vonzó sémát kínál egy rétegzett szűrési program megtervezéséhez. Ennek a lehetőségnek a feltárása érdekében értékeltük a TGCT kockázatú SNP-k prediktív megkülönböztetését, és értékeltük a genetikailag személyre szabott többszintű populációs szűrő modellek alkalmazását a TGCT esetében.

az eredmény

A PRS hasznossága a TGCT kockázati rétegzéshez

Az 1. ábra a PRS-modell ROC-görbéit mutatja be a TGCT összes hajlamosító tényezőjének megfelelő ROC-val (genetikai és környezeti összehasonlítás céljából). A TGCT PRS ROC görbe azt mutatja, hogy a legmagasabb 20% -os és 50% -os genetikai kockázaton belüli egyedek felelősek az esetek 48, illetve 77% -áért, a TGCT összes hajlamosító tényezőjének ekvivalens értéke 89%, illetve 98%, illetőleg. A TGCT PRS modell görbe alatti területe 0,72. A PRS modell eredményei azt mutatják, hogy a 10% -os legmagasabb genetikai kockázaton belüli férfiaknál a TGCT relatív kockázata 4,1-szer nagyobb, míg a felső 1% -ban a férfiaké 9, A TGCT kockázata kétszerese a medián populációhoz képest (2. ábra). ).

ROC görbe a TGCT hajlamosító tényezőkhöz.

Teljes méretű kép

A TGCT relatív kockázati pontszámok populáció szerinti megoszlása ​​genetikai kockázat szerint rendezve (a kockázat a populáció közepes kockázatához viszonyítva). A kék vonal az RR megoszlását mutatja a populációban; a piros vonalak az 1., 10., 50., 90. és 99. percentilisnek felelnek meg. A fekete színű RR számok (i) a legmagasabb 10 és (ii) a legmagasabb 1 centil genetikai kockázat átlaga.

Teljes méretű kép

A PRS hasznossága a TGCT szűréshez népességszinten

A 3. ábra két- és háromfázisú populációs szűrési forgatókönyvek tervét és eredményeit mutatja, egymillió férfi alapján, akik közül 0,5% -nak rendelkeznie kell CIS-szel és folytatnia kell az invazív TGCT fejlesztését. Egy kétlépcsős szűrési modell szerint minden egyént (egymillió férfit) 19 kockázati lokuszon átvizsgálnak genotípusokra, a PRS modell segítségével a "nagy kockázatú" egyedek (10 000 férfi) legfeljebb 1% -át azonosítják. Ennek a 10 000 férfinak akkor kétoldali herebiopsziája lenne a CIS kimutatására. Ez a stratégia 449 TGCT azonosításához vezetne (azaz 10 000 × 0,5% (átlagos életkori kockázat) × 9, 2 (megnövekedett kockázat a legmagasabb 1% -hoz) × 97,5% (biopszia érzékenység) = 449); A 9551 puffer biopsziák negatív eredményt hoznának. A CIS 449 azonosított esete alkalmas lenne megelőző műtétre, amely, ha úgy gondolják, hogy teljes mértékben kiküszöböli a TGCT kockázatát, megakadályozná a 13 halálesetet és a kemoterápiát 292 férfiban. Az átfogó kétlépéses szűrés a TGCT csak 9,0% -át azonosítja, az 1. stádiumú genotipizálás pozitív prediktív értéke (PPV) csak 4,5%. A negatív prediktív érték azonban magas,> 99%, tükrözve a TGCT ritkaságát.

A TGCT kétlépcsős és háromlépcsős populációalapú szűrésének szimulációja (lásd az anyagokat és módszereket a felhasznált egyedi klinikai feltételezések referenciáihoz). A továbbfejlesztett modell (szélsőjobb) a legjobb elméleti forgatókönyvet képviseli, amelyet a jelenlegi technológiákkal el lehet érni. A továbbfejlesztett forgatókönyvben megváltozott specifikus paraméterek a következők: A férfiak legmagasabb 1% -ánál a TGCT RR 19, 2-re nőtt, ami megegyezik a TGCT teljes életkori kockázatával 9,6%, a továbbfejlesztett spermateszt érzékenységgel 67-ről 80% -ra nőtt.

Teljes méretű kép

Továbbá háromlépcsős szűrési modellt vettünk figyelembe (3. ábra), a spermiumelemzés következő lépését a genotípus szűrés után, de a herebiopszia előtt végeztük el. A közzétett 67% -os érzékenység és a 98% -os specificitás alapján (Almstrup et al., 2011) ez a további lépés 20-szorosára csökkenti a herebiopsziák számát, miközben a legtöbb esetet még mindig azonosítják. E felülvizsgált modell szerint egymillió genotipizált férfiból 10 000-nél végeztek spermiumanalízist, és az így kapott biopsziák száma 500 lenne. Ez 293 TGCT azonosításához, 8 haláleset megelőzéséhez és kemoterápia beadásához vezetne 191 férfi 1. és 2. szakasza 58,7% -ra nő, de az azonosított populációs esetek aránya 5,9% -ra csökkent.

A PRS hasznossága a TGCT szűréshez egy "továbbfejlesztett" modellben populációs szinten

vita

Egy másik szűrési megközelítés lehet egyidejű tesztelés, a genetikai kockázat profilozásával és a spermiumok vizsgálatával együtt, egy fázisban. Ennek a megközelítésnek bizonyos problémái lennének, például a sperma meghatározásának magas specifitása (98%) miatt a teszt pozitív eredménye felülmúlja a genetikai vizsgálatok bármely eredményét. A negatív spermiumteszt szcenárióban azonban a teszt alacsony érzékenysége (67%) miatt a genetikai teszt informatív lehet annak megállapításában, hogy a spermiumpróba valóban negatív vagy hamis negatív-e. Az összköltség-megfontolások valószínűleg kizárják a spermiumok vizsgálatát a teljes populációban, és tekintettel a TGCT ritka jellegére, valószínűleg kockázat-prioritási fázisra lesz szükség a nagy kockázatú férfiak azonosításához, akik számára a spermiumok vizsgálata/biopsziája költséghatékony.

A betegség általános alacsony abszolút kockázata és a meglévő TGCT-kezelés jelentős hatékonysága azt jelenti, hogy a jelenlegi adatok nem támasztják alá a populációalapú TGCT genetikai szűrővizsgálatok egyértelmű, meggyőző esetét. A jövőbeni fejlemények elemzése azonban azt sugallja, hogy hosszabb távú klinikai előny lehet. Ezenkívül a TGCT szűrőprogramoknak azonnali potenciális előnyei lehetnek a fokozott kockázatú emberek számára a priori. A TGCT ezen kockázati modelljeinek továbbfejlesztésének motivációja egyértelmű a fiatal férfiak invazív rákos megbetegedéseinek csökkentése, a kemoterápiával járó túlélési terhek csökkentése és a refrakter állapotú kisebbség mortalitásának csökkentése szempontjából.