Sean Justin Penn, más néven Sean Penn, 1960. augusztus 17-én született a kaliforniai Santa Monicában.
Kaliforniában született Leo Penn színész és rendező, valamint Eileen Ryan színésznőnél. Van egy élő testvére, zenész Michael Penn és második testvére, Chris Penn, aki 2006-ban halt meg. Apai nagyszülei litván és oroszországi emigráns zsidók voltak. Penn édesanyjának ír származása van.
Penn eljegyezte Elizabeth McGovern színésznőt, majd randevúzott Susan Sarandonnal. A média azután érdeklődött személyes élete iránt, hogy 1985-ben feleségül vette az énekesnőt, Madonnát. Azt mondják, hogy amikor Penn paparazzót talált a szállodai szobájában, bokája mellett akasztotta fel a kilencedik emelet erkélyéről. Madonna a True True című harmadik albumát dedikálta neki. Pennt később családon belüli erőszakkal vádolták, és a pár 1989-ben elvált. A válás után nem sokkal kapcsolatba léptek Robin Wright-tal, és 1991-ben megszületett első gyermekük, Dylan Frances. Két évvel később megszületett második gyermekük, Hopper Jack. 1996-ban házasodtak össze. 2007-ben jelentették be, hogy elválnak, de 2008 tavaszán azt mondták, hogy együtt maradnak.
Penn jó barátja a Metallica dobosa, Lars Ulrich. Johnny Depp, Mick Hucknall és John Malkovich Penn mellett egy étteremmel rendelkezik Párizsban. 1974-ben Penn szerepelt a Kis ház a prérin című televíziós sorozatban, köszönhetően annak, hogy apja több epizódot rendezett. Pályafutását 1981-ben kezdte a Kisbolt, majd egy évvel később a Vágás című filmmel a Ridgemont Gimnáziumban.
1985-ben Andrew Daulton Lee-t alakította a Ragadozó és a Junkie-ban. Lee volt drogkereskedő volt, akit egy életen át a Szovjetunió érdekében kémkedtek. 1998-ban szabadlábra helyezték. A The Guardian című brit napilap interjúja szerint később Penn Lee-t alkalmazta személyes asszisztensévé, részben azért, mert meg akarta jutalmazni, mert engedélyezte neki a filmben való szereplését, részben pedig azért, mert Penn úgy vélte, hogy az ember képes helyrehozni és visszailleszkedni a társadalomba.
1991-ben Penn elkészítette az Indiai hírnök című filmet, amely a rendezői debütálásává vált. További rendezői munkája a Halál útja, Az eskü (mindkettő Jack Nicholsonnal) és a Menekülés a pusztába. Színészként is folytatta, például a Vékony vörös vonal, a Holt ember jön vagy az Édes gonosz című filmekben. Az utolsó kettőre Oscar-jelölést kapott.
2002-ben a Nevem Sam című filmben újabb Oscar-jelölést kapott Sam, egy hétéves felnőtt férfi szerepéért, akit a lánya nyomaszt, ezért nevelnie kell. De akkor intelligenciája átlépi apjaét, lánya hivatalba lép, Sam pedig ügyvédet (Michelle Pfeiffer) vesz fel, hogy visszakapja lányát. Egy évvel e film után végül elnyerte az Oscar-díjat a Titokzatos folyó című filmnek köszönhetően. 2008-ban elnyerte második Oscar-díját igazi melegjogi aktivistaként, Harvey Milk in Milk-ben.