AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
▼ Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Briviact 10 mg/ml belsőleges oldat
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden milliliter 10 mg brivaracetámot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok:
Minden milliliter belsőleges oldat 239,8 mg szorbitot (E420), 1 mg metilparabént (E218), 1,16 mg nátriumot és legfeljebb 5,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Enyhén viszkózus, tiszta, színtelen vagy sárgás folyadék.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Briviact kiegészítő kezelésként javallt másodlagos generalizációval vagy anélkül jelentkező részleges rohamok kezelésében felnőtteknél, serdülőknél és 4 éves kortól epilepsziás gyermekeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az ajánlott kezdő adag a rohamok számának csökkentésére vagy 50 mg/nap, vagy 100 mg/nap, a lehetséges mellékhatások orvosa értékelése alapján. Az adagot két egyenlő részre osztva kell beadni, egyszer reggel és egyszer este. A beteg egyéni válasza és tolerálhatósága alapján az adag 50 mg/nap és 200 mg/nap között állítható be.
Ha a betegek elfelejtettek bevenni egy vagy több adagot, ajánlott egy adagot bevenniük, amint eszükbe jut.
és a következő adagot a szokásos időben vegye be reggel vagy este. Ez megakadályozhatja, hogy a brivaracetám plazmakoncentrációja csökkenjen az effektív szint alá, ami a rohamok ismételt kiújulását okozhatja.
Ha a brivaracetam-kezelést abba kell hagyni, ajánlott a napi 50 mg-os fokozatos csökkentés hetente. Egy hét 50 mg/nap kezelés után 20 mg/nap adagot ajánlunk a kezelés utolsó hetében.
Speciális betegcsoportok
Idős betegek (65 éves és idősebbek)
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). A ≥ 65 éves betegek klinikai tapasztalata korlátozott.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Az adatok hiánya miatt a brivaracetam alkalmazása nem ajánlott dialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél.
A felnőtt betegek adatai alapján vesekárosodásban szenvedő gyermekkorú betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
Krónikus májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a brivaracetam expozíció megnőtt. Felnőtt betegeknél mérlegelni kell a kezdő 50 mg/nap adagot. 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetében napi 50 mg kezdő adag ajánlott. A májkárosodás minden szakaszában a maximális napi 150 mg-os adag 2 részre osztva ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).
50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében napi 1 mg/kg kezdő adag ajánlott. A maximális adag nem haladhatja meg a 3 mg/kg/nap értéket. Májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nincsenek klinikai adatok.
Az orvosnak fel kell írnia a testtömegnek és az adagnak megfelelő legmegfelelőbb adagolási formát és erőt. Javasoljuk, hogy a szülő vagy gondozó a Briviact belsőleges oldatot a csomagolásban található mérőeszköz (10 ml vagy 5 ml szájfecskendő) segítségével adja be.
Az alábbi táblázat összefoglalja a 4 évesnél idősebb gyermekek és serdülőkorú betegek számára javasolt adagolást. Részletesebb adatokat a táblázat alatt adunk meg.
Gyermekek (≥ 4 év) és serdülők
2 egyenletesen elosztott adagban adagolva
Gyermekek (≥ 4 év) és serdülők
és AUC 20% ↑ és Cmax 20% ↑
és egy olyan vizsgálat alapján, amely magában foglalja a brivaracetam 400 mg/nap szuperterápiás dózisainak beadását
A brivaracetam egy mérsékelten reverzibilis epoxid-hidroláz inhibitor, amely a karbamazepin epoxid, a karbamazepin aktív metabolitjának megnövekedett koncentrációját okozza. Ellenőrzött vizsgálatokban a karbamazepin-epoxid plazmakoncentrációja átlagosan 37% -kal, 62% -kal és 98% -kal nőtt, kis változékonysággal a brivaracetam 50 mg/nap, 100 mg/nap és 200 mg/nap dózisainál. Biztonsági veszélyeket nem figyeltek meg. A brivaracetam és a valproát nem adott additív hatást a karbamazepin epoxid AUC-jára.
A brivaracetam (100 mg/nap) együttadása etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgestrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval nem befolyásolta egyik anyag farmakokinetikáját sem. Amikor 400 mg/nap brivaracetamot (az ajánlott maximális napi adag kétszerese) etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval együtt alkalmaztak, az ösztrogén AUC 27% -kal és a progesztin AUC csökkenésével számoltak. 23% -kal, anélkül, hogy befolyásolná az ovuláció elnyomását. Általánosságban elmondható, hogy az ösztradiol, a progeszteron, a luteinizáló hormon (LH), a tüszőstimuláló hormon és a nemi hormont kötő globulin (SHBG) endogén markerein az idők folyamán nem történt változás.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Az orvosoknak meg kell beszélniük a tervezett szülést és fogamzásgátlást a fogamzóképes nőkkel, akik szedik a brivaracetámot (lásd Terhesség).
Ha egy nő teherbe dönt, a brivaracetam alkalmazását alaposan át kell értékelni.
Az epilepsziával és általában az antiepileptikumokkal kapcsolatos kockázat
Valamennyi antiepileptikum esetében kimutatták, hogy az epilepsziában szenvedő kezelt nők utódainál a fejlődési rendellenességek előfordulása kétszer-háromszor nagyobb, mint az általános populáció kb. 3% -os előfordulási gyakorisága. A kezelt populációban a politerápiás rendellenességek növekedését figyelték meg, de a kezelés és/vagy az alapbetegség felelősségének mértékét nem sikerült tisztázni. Az antiepileptikus kezelés abbahagyása a betegség súlyosbodásához vezethet, ami károsíthatja az anyát és a magzatot.
A brivaracetámmal kapcsolatos kockázat
Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a brivaracetam terhes nőknél történő alkalmazásáról. Nem állnak rendelkezésre humán placenta transzfer adatok, de a brivaracetam patkányokban gyorsan átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. Állatkísérletek nem utalnak a brivaracetam teratogén potenciáljára (lásd 5.3 pont).
A klinikai vizsgálatokban a brivaracetamot kiegészítő kezelésként alkalmazták, és karbamazepinnel együtt alkalmazva az aktív metabolit, a karbamazepin epoxid koncentrációjának dózisfüggő növekedését eredményezte (lásd 4.5 pont). Nincs elegendő adat az alkalmazásból annak megállapításához, hogy ennek a hatásnak milyen terhességi jelentősége van.
Óvintézkedésként a brivaracetam terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha klinikailag szükséges (ha az anya számára nyújtott előny egyértelműen meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot).
Nem ismert, hogy a brivaracetam kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a brivaracetam kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Döntést kell hozni a szoptatás vagy a brivaracetam abbahagyásáról, figyelembe véve a gyógyszer anyának nyújtott előnyeit. A brivaracetam és a karbamazepin együttes alkalmazása növelheti az anyatejbe kiválasztott karbamazepin epoxid mennyiségét. Nincs elegendő adat a klinikai jelentőség meghatározásához.
Nincsenek adatok a brivaracetám emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. A brivaracetámmal kezelt patkányokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Brivaracetam elhanyagolható vagy kicsi hatást gyakorol a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Az egyéni érzékenység lehetséges eltérései miatt egyes betegeknél aluszékonyság, szédülés vagy más központi idegrendszeri (CNS) tünetek jelentkezhetnek. A betegeket fel kell hívni arra, hogy addig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek más, potenciálisan veszélyes gépeket, amíg meg nem ismerik a brivaracetam ezen tevékenységek végzésére való képességét.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
Az epilepsziás betegekkel végzett összes kontrollált és nem kontrollált vizsgálatban 2388 alany kapott brivaracetámot, közülük 1740-et ≥ 6 hónapig, 1363 ≥ 12 hónapig, 923-at ≥ 24 hónapig és 569-ig ≥ 60 hónapig (5 évig) kezeltek.
A brivaracetam-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások (> 10%) az aluszékonyság (14,3%) és a szédülés (11,0%) voltak. Enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak. Az aluszékonyságról és a fáradtságról (8,2%) nagyobb mértékben számoltak be az adag növelésével. A kezelés első 7 napjában jelentett mellékhatások típusai hasonlóak voltak a kezelés teljes időtartama alatt.
A mellékhatások miatti abbahagyás gyakorisága 3,5%, 3,4% és 4,0% volt azoknál a betegeknél, akiket randomizáltak a brivaracetámra a megfelelő 50 mg/nap, 100 mg/nap dózisokban.
200 mg/nap, és a placebóra randomizált betegek 1,7% -a. A brivaracetam-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a szédülés (0,8%) és a görcsök (0,8%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat szerves rendszerosztályok és gyakoriság szerint, három rögzített dózisú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat három rögzített dózisú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatának biztonságossági adatbázisából azonosított mellékhatásokat szervrendszer és gyakoriság szerint.
A gyakoriságokat a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: (≥1/10), gyakori (≥1/100 - (1)
A válaszadó válaszának 50% -a
Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%)
N01252 tanulmány (1)
A válaszadó válaszának 50% -a
Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%)
Tanulmány N01358
A válaszadó válaszának 50% -a
(p * statisztikailag szignifikáns
(1) A betegek körülbelül 20% -a egyidejűleg kapta a levetiracetámot
(2) Az N01252 elsődleges eredménye a szekvenciális tesztek alapján nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A 100 mg/nap dózis nominálisan szignifikáns volt.
Klinikai vizsgálatokban a rohamok gyakoriságának csökkenése nagyobb volt a placebóhoz képest, mint a 100 mg/nap, mint az 50 mg/nap adag. A dózisfüggő aluszékonyság és fáradtság növekedésével szemben a brivaracetam hasonló biztonsági profillal rendelkezett 50 mg/nap és 100 mg/nap dózisban, beleértve a központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatásokat és a hosszú távú alkalmazást.
Az 1. ábra a betegek százalékos arányát mutatja (kivéve azokat a betegeket, akik egyidejűleg szedik a levetiracetámot) a POS gyakoriságcsökkenés kategóriája szerint a kiindulástól számított 28 napon belül mindhárom vizsgálatban. Azokat a betegeket, akiknél a parciális rohamok 25% -nál nagyobb mértékben növekednek, a bal szélső részen a "rosszabb" kategóriába sorolják. Azokat a betegeket, akiknél a POS gyakorisága a kiindulási értékhez viszonyítva csökken, a jobb 4 kategóriába sorolják. A rohamok gyakoriságának legalább 50% -os csökkenését mutató betegek aránya 20,3%, 34,2%, 39,5% és 37,8% volt a placebo esetében, ami 50 mg/nap, 100 mg/nap és 200 mg/nap értéknek felel meg.
1. ábra: A brivaracetámmal és placebóval kezelt betegek aránya rohamreakció kategóriák szerint 12 héten át mindhárom kettős-vak pivotális vizsgálatban
Három sarkalatos vizsgálat összesített elemzésében nem figyeltek meg hatékonyságbeli különbségeket (a válaszadók 50% -aként mérve) az 50 mg/nap és a 200 mg/nap dózisok között, amikor a brivaracetámot antiepileptikumokkal kombinálták, amelyek indukálják vagy nem indukálják az enzimindukciót. Klinikai vizsgálatokban görcsrohammentességet a brivaracetámmal kezelt betegek 2,5% -ánál (4/161), 5,1% -ánál (17/332) és 4,0% -ánál (10/249) értek el 50 mg/nap, 100 mg/nap dózisban nap, napi 200 mg/nap 12 hetes kezelési periódus alatt, szemben a placebo betegek 0,5% -ával (2/418).
A rohamok gyakoriságának csökkenésének medián százalékos javulását figyelték meg a kezelés kezdetétől a 28. napon a kiindulási IC rohamokban (szekunder generalizált tonikus-klónikus rohamok) szenvedő betegeknél, akiket brivaracetámmal kezeltek (66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) és 82,1% (n = 75) a brivaracetámmal kezelt betegeknél a megfelelő 50 mg/nap, 100 mg/nap és 200 mg/nap dózisban a placebóhoz képest (33,3% (n = 115)).
A brivaracetam monoterápia hatékonyságát nem igazolták. A brivaracetam monoterápia alkalmazása nem ajánlott.
2 randomizált, 3. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban a betegek kb. 20% -ában levetiracetamot adtak egyidejűleg antiepileptikumként. Bár az alanyok száma korlátozott, nem figyelték meg a brivaracetam előnyét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak a placebóval szemben, ami tükrözné az SVA2 kötőhelyén folyó versenyt. Más biztonsági vagy tolerálhatósági körülményt nem azonosítottak.
A 3. vizsgálatban egy előre meghatározott elemzés kimutatta a hatékonyságot a placebóval szemben 100 mg/nap és 200 mg/nap dózisokkal azoknál a betegeknél, akik korábban levetiracetámot szedtek. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt alacsonyabb hatékonyság azokhoz a betegekhez képest, akik nem szedtek levetiracetámot, valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kezdeti rohamok gyakoriságának volt köszönhető.
Idős betegek (65 éves és idősebbek)
Három sarkalatos, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 38 65 és 80 év közötti beteg vett részt. Bár az adatok korlátozottak, a hatásosság összehasonlítható volt a fiatalabb betegeknél alkalmazott hatékonysággal.
Nyílt kiterjesztett tanulmányok
Valamennyi vizsgálatban a randomizált vizsgálatokat végző betegek 81,7% -át vonták be hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba való belépés óta a 6 hónapig brivaracetámmal kezelt személyek 5,3% -a (n = 1500) volt rohammentes, szemben a 12 hónapig kitett alanyok 4,6% -ával és 3,7% -kal (n = 1188), illetve 24% -kal. = 847). Mivel azonban az alanyok nagy százaléka (26%) a hatékonyság hiánya miatt abbahagyta a kezelést nyílt vizsgálatokban, torzítás lehet, mivel a vizsgálatban maradt alanyok jobban reagáltak, mint azok, akik idő előtt abbahagyták.
4 éves kortól a parciális rohamok hasonló klinikai kifejeződést mutatnak, mint serdülő és felnőtt betegeknél. Az epilepszia kezelésére szolgáló gyógyszerekkel kapcsolatos tapasztalatok alapján a felnőtt betegeknél végzett hatékonysági vizsgálatok lefelé extrapolálhatók 4 éves kor alatti gyermekeknél, feltéve, hogy a gyermekkori dózismódosításokat bebizonyítják és bizonyítják a biztonságot (lásd 5.2 és 4.8 pont). A 4 éves kortól kezdve a dózist a testsúlynak megfelelő dózismódosítással határozták meg, amelyet úgy határoztak meg, hogy hasonló plazmakoncentrációkat érjenek el, mint a hatásos dózisban részesülő felnőtt betegeknél (5.2. Szakasz).
A hosszú távú, ellenőrizetlen, nyílt elnevezésű biztonsági vizsgálatba olyan gyermekeket (4 éves kortól 16 évesnél fiatalabbakat) vontak be, akik az FK vizsgálat befejezése után folytatták a kezelést (lásd 5.2 pont), valamint a biztonságossági vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekeket. A közvetlenül beiratkozott gyermekek kezdeti brivaracetam-dózist kaptak, 1 mg/kg/nap, és a választ és a tolerálhatóságtól függően 5 mg/kg/nap-ra emelték az adagot úgy, hogy a dózist heti időközönként megduplázták. Egyetlen gyermek sem kapott napi 200 mg-nál nagyobb adagot. 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél a brivaracetam kezdő adagja 50 mg/nap volt, és a dózist heti 50 mg/nap-mal, a válasz és a tolerálhatóság függvényében, napi 200 mg-ra emelték.
A nyílt biztonsági és adjuváns FK-vizsgálatok összesített adatai alapján 149 gyermek kapott brivaracetámot, ebből 116-ot ≥ 6 hónapig, 107-t ≥ 12 hónapig, 58-at ≥ 24 hónapig és 28-at kezeltek ≥ 36 hónapig.
4 évesnél fiatalabb gyermekeknél a brivaracetam hatékonyságát és tolerálhatóságát nem igazolták (lásd 4.2 pont). A Brivaracetamot ezen betegeknél egy rövid távú, nyílt farmakokinetikai vizsgálatban és egy folyamatos, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatban értékelték 16 1 hónapos és 2 éves kor közötti alanyon, akik napi kétszer 400 mg brivaracetámot kaptak, a plazma felezési ideje a brivaracetám 7,9 óra volt a 65 és 75 év közötti csoportban, és 9,3 óra volt a> 75 évnél idősebb csoportban. A brivaracetam egyensúlyi állapotú plazma-clearance-e hasonló volt (0,76 ml/perc/kg), mint az egészséges fiatal férfiaknál (0,83 ml/perc/kg) (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok (kreatinin-clearance-e dialízis nélkül) vizsgálata azt mutatta, hogy a brivaracetam plazma AUC-értéke mérsékelten (+ 21%) nőtt az egészséges egyénekhez képest, míg a sav, a hidroxi-metabolit és a hidroxisav-metabolit AUC-értéke nőtt 3x, 4x és 21x (ebben a sorrendben). Ezen inaktív metabolitok renális clearance-e tízszeresére csökkent. A preklinikai vizsgálatok során a hidroxisav-metabolit nem vetett fel biztonsági aggályokat. A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízissel kezelt betegeknél (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A májcirrhosisban szenvedő betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálat (Child-Pugh A, B és C osztály) hasonló növekedést mutatott a brivaracetam expozícióban, a betegség súlyosságától függetlenül (50%, 57% és 59%) a megfelelő egészséges alanyokhoz képest (lásd 4.2).
Három hetes értékelési periódusú és heti fix 3 lépéses felfelé titrálással végzett farmakokinetikai vizsgálatban brivaracetam orális oldat alkalmazásával 99 egy hónapos, 1 hónapos személyt értékeltek.