A kiterjesztésről szóló határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz.: 2019/04522-PRE
A változásról szóló értesítés 1. számú melléklete, ev. Sz .: 2020/00646-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml
por koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 25 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz (bendamustin-hidroklorid-monohidrát formájában).
Minden injekciós üveg 100 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz (bendamustin-hidroklorid-monohidrát formájában).
Feloldás után 1 ml koncentrátum 2,5 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz, a 6.6. Szakaszban leírtak szerint.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por koncentrátum oldatos infúzióhoz
Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Első vonalbeli krónikus limfocita leukémia (Binet B vagy C stádium) kezelése olyan betegeknél, akik számára a fludarabin kombinált kemoterápia nem megfelelő.
Indolens non-Hodgkin-limfómák monoterápiában progresszív betegségben szenvedő betegeknél a rituximab-kezelés vagy a rituximabot is tartalmazó kezelés időtartama alatt vagy legfeljebb 6 hónapig.
Az első vonalbeli myeloma multiplex (progresszív II. Vagy Durie-Salmon III. Stádium) kezelése prednizonnal kombinálva 65 évesnél idősebb betegeknél, akik nem felelnek meg az autológ őssejt-transzplantáció kritériumainak, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia kizárva a talidomid vagy a bortezomib kezelését.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Krónikus limfocita leukémia monoterápia
100 mg bendamustin-hidroklorid/1 m2 testfelület az 1. és 2. napon; 4 hetente, maximum 6 alkalommal.
Az indolens, nem Hodgkin-limfómák monoterápiája, amelyek nem reagálnak a rituximabra
120 mg bendamustin-hidroklorid/1 m2 testfelület az 1. és 2. napon; 3 hetente legalább 6 alkalommal.
120 mg - 150 mg bendamustin-hidroklorid/1 m2 testfelület az 1. és 2. napon; 60 mg prednizon/1 m2 testfelület iv. vagy per os 1. és 4. nap között; 4 hetente legalább 3-szor.
Májkárosodás
A farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin 3,0 mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
A farmakokinetikai adatok alapján nem szükséges az adag módosítása azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance> 10 ml/perc. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A bendamustin-hidroklorid biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolási javaslat megalkotásához.
Nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél szükség lenne az adag módosítására (lásd még az 5.2 pontot).
30-60 percen át tartó intravénás infúzió esetén (lásd 6.6 pont).
Az infúziót a kemoterápia alkalmazásában képzett és tapasztalt orvos felügyelete mellett kell beadni.
A csontvelő elégtelenség fokozott kemoterápia által kiváltott hematológiai toxicitással jár. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha a leukocita és/vagy a vérlemezkeszám 4000/µl alá esett, és a vérlemezkeszám> 100 000/µl alá.
A leukociták és a vérlemezkék legalacsonyabb értékét (legalacsonyabb értékét) 14 - 20 nap múlva, a regenerációt 3-5 hét múlva érik el. Szigorú vérkép monitorozás javasolt a kezelés nélküli időszakokban (lásd 4.4 pont).
Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésnek az előző ciklus legrosszabb CTC-toxicitási fokán kell alapulnia. A 3. fokozatú CTC toxicitás esetén az adag 50% -os csökkentése ajánlott. A 4. fokozatú CTC toxicitás esetén a kezelés abbahagyása ajánlott.
Ha a betegnek dózismódosításra van szüksége, akkor az egyedileg kiszámított csökkentett dózist kell beadni
az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján.
A gyógyszer beadása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás.
- Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin> 3,0 mg/dl).
- Sárgaság.
- A csontvelő súlyos szuppressziója és a vérkép súlyos változásai (a leukocita és/vagy a vérlemezkeszám csökkenése 4000/µl vagy> 100 000/µl, ill.
Fertőzések
A bendamustin-hidrokloriddal kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzésekről, köztük bakteriális (szepszis, penumonia) és opportunista fertőzésekről, például pneumocystis tüdőgyulladásról (PJP), varicella zoster vírusról (VZV) és citomegalovírusról (CMV) számoltak be. A bendamustin-hidrokloriddal történő kezelés hosszan tartó lymphocytopeniát okozhat (+ T-limfociták (segítő T-limfociták) (+2) .A dózist korlátozó toxicitás 4. fokozatú thrombocytopenia volt.
A szívtoxicitás ebben a sémában nem volt dóziskorlátozó.
Nincs specifikus ellenszer. A csontvelő-transzplantáció és transzfúzió (vérlemezkék, koncentrált eritrociták) vagy hematológiai növekedési faktorok alkalmazhatók hatékony ellenintézkedésekként a hematológiai mellékhatások csökkentése érdekében.
A bendamustin-hidroklorid és metabolitjai nagyrészt dializálhatók.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, alkilező szerek, ATC kód: L01AA09
A bendamustin-hidroklorid egyedülálló aktivitású alkilező daganatellenes szer. A bendamustin-hidroklorid citosztatikus és citocidikus hatása alapvetően a DNS egyes és kettős szálainak alkilezéssel történő keresztkötésén alapul. Ennek eredményeként a DNS-mátrix, a DNS-szintézis és a helyreállítás funkciói károsodnak. A bendamustin-hidroklorid daganatellenes hatását számos in vitro vizsgálat bizonyította különféle humán tumorsejtvonalakkal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőrák, petefészekrák és különféle leukémiák), valamint in vivo egér különböző kísérleti modelljeiben., patkány- és humán tumorok, emlőrák, szarkóma, limfóma, leukémia és kissejtes tüdőrák).
A bendamustin-klorid aktivitásprofilt mutatott a többi alkilező ágensektől eltérő emberi tumorsejtekben. A gyógyszer nem vagy csak nagyon alacsony keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia-mechanizmusú humán tumorsejtekben, legalábbis a viszonylag tartós DNS-kölcsönhatás miatt. Ezenkívül a klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a bendamustinnak nincs teljes keresztrezisztenciája antraciklinekkel, alkilezőszerekkel vagy rituximabbal. Az értékelt betegek száma azonban alacsony.
Krónikus limfocita leukémia
A krónikus limfocita leukémiában történő alkalmazás indikációja egy nyílt vizsgálaton alapul, amely a bendamustint és a klorambucilt hasonlítja össze. Egy prospektív, multicentrikus randomizált vizsgálatba 319 korábban nem kezelt, Binet B vagy C stádiumú limfocita leukémiában szenvedő beteget vontak be, akik kezelést igényeltek. Első vonalbeli kezelés 100 mg/m2 bendamustin-hidrokloriddal iv. az 1. és a 2. napon (BEN) klorambicil kezeléssel 0,8 mg/kg az 1. és a 15. napon (CLB) 6 ciklus alatt mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumor lízis szindróma megelőzésére.
A BEN-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a progresszió nélküli túlélés, mint a CLB-kezelésben részesülő betegeknél (21,5 hónap 8,3 hónaphoz képest, 12 alany p 2 területe 28,2 perc.
30 perc múlva i.v. infúzióban a központi eloszlási térfogat 19,3 l volt. Stabil körülmények között, iv. bolus injekcióval az eloszlási térfogat 15,8 - 20,5 l volt.
Az anyag több mint 95% -a kötődik plazmafehérjékhez (főleg albuminhoz).
A bendamustin kiválasztásának fő útja a hidrolízis monohidroxi- és dihidroxibendamustinná. Az N-dezmetil-bendamustin és a gamma-hidroxi-butamustin máj metabolizmus útján történő előállítása a citokróm P450 izoenzim CYP 1A2-t is magában foglalja. A bendamustin anyagcseréjének másik fontos útja a glutationnal való konjugáció.
In vitro a bendamustin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4.
Átlagos teljes clearance 30 perc után iv. 12 alany 120 mg/m 2 testfelület infúziója 639,4 ml/perc volt. A beadott dózis körülbelül 20% -a 24 órán belül megtalálható a vizeletben. A vizelettel történő ürítés követte a monohidroxibendamustint> bendamustint> dihidroxibendamustint> oxidált metabolitokat> N-dezmetilbendamustint. Különösen a poláris metabolitok eliminálódnak az epében.
Májkárosodás
Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a C- normál máj- és veseműködésű betegek.
A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 évesnél fiatalabb személyeket vontak be. Az időskor nem befolyásolja a bendamustin farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de állatokon megfigyelt, a klinikai alkalmazás szempontjából klinikailag releváns expozícióhoz hasonló expozíciók a következők voltak:
A kutyák szövettani vizsgálata makroszkóposan látható nyálkahártya hiperémiát és gyomor-bél vérzést mutatott. A mikroszkópos vizsgálatok kiterjedt változásokat mutattak ki a nyirokszövetben, ami immunszuppresszióra és tubuláris változásokra utal a vesékben és a herékben, valamint atrófiás, nekrotikus változásokra utal a prosztata hámjában.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a bendamustin embriotoxikus és teratogén.
A bendamustin kromoszóma-rendellenességeket vált ki és mutagén mind in vivo, mind in vitro. Nőstény egereken végzett hosszú távú vizsgálatok során a bendamustin rákkeltő hatású.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
6.2 Inkompatibilitások
Ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A feloldás és hígítás utáni kémiai és fizikai stabilitás 3,5 órán át 25 ° C/60% relatív páratartalom mellett és 2 napig 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten, polietilén zsákokban bizonyított.
Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás ideje és a körülmények a felhasználó felelőssége, és általában nem lehetnek hosszabbak 24 óránál 2 ° C és 8 ° C között, hacsak az elkészítés/hígítás ellenőrzött és validált módon nem történt meg aszeptikus körülmények.
6.4 Különleges tárolási előírások
Az injekciós üveget a fénytől való védelem érdekében tartsa a külső dobozban.
A gyógyszer feloldása vagy hígítása utáni tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
25 ml-es borostyánszínű, I. típusú üveg injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és letörhető alumínium kupakkal.
50 ml-es borostyánszínű, I. típusú üveg, bróm-butil gumidugóval és letörhető alumínium kupakkal.
A 25 ml-es injekciós üveg 25 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz, és 1, 5, 10 és 20 injekciós üveget tartalmazó dobozokban kerül forgalomba.
Az 50 ml-es injekciós üvegek 100 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaznak, és 1 vagy 5 injekciós üveget tartalmazó dobozokban kerülnek forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb kezelés
A bendamustin-hidroklorid kezelésekor kerülni kell a belégzést, a bőrrel való érintkezést vagy a nyálkahártya érintkezését (viseljen kesztyűt és védőruházatot!). A szennyezett testrészeket alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemeket sóoldattal. Ha lehetséges, ajánlott speciális (lamináris áramlású) munkapadokon dolgozni, vízhatlan eldobható abszorbens fóliával. Terhes munkavállalók nem kezelhetnek citosztatikumokat.
Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum porát injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítani, majd intravénás infúzióval beadni. Aszeptikus állapotokat be kell tartani.
6.1. Feloldás
A port az injekciós üveg kinyitása után azonnal fel kell oldani.
Oldja fel az összes 25 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmazó 2,5 mg/ml Bendamustine Glenmark injekciós üveget 10 ml injekcióhoz való vízzel rázva.
A 100 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmazó 2,5 mg/ml Bendamustine Glenmark injekciós üveget feloldjuk 40 ml injekcióhoz való vízzel felrázva.
Az elkészített koncentrátum 2,5 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, és tiszta, színtelen oldatként jelenik meg.
6.1. Hígítás
Közvetlenül tiszta oldat elkészítése után (általában 5-10 perc múlva) hígítsa a Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml teljes ajánlott adagját 0,9% NaCl-oldattal, hogy a végső térfogat körülbelül 500 ml legyen.
A 2,5 mg/ml Bendamustine Glenmark-ot 0,9% -os NaCl-oldattal kell hígítani, egyéb injekciós oldat nélkül.
6.1. Az alkalmazás módja
Az oldatot intravénás infúzióval adják be 30-60 perc alatt.
Az injekciós üvegek csak egyszer használatosak.
A fel nem használt terméket vagy hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.