AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
IBRANCE 75 mg kemény kapszula
IBRANCE 100 mg kemény kapszula
IBRANCE 125 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
IBRANCE 75 mg kemény kapszula
Minden kemény kapszula 75 mg palbociclibet tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok
Minden kemény kapszula 56 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
IBRANCE 100 mg kemény kapszula
Minden kemény kapszula 100 mg palbociclibet tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok
Minden kemény kapszula 74 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
IBRANCE 125 mg kemény kapszula
Minden kemény kapszula 125 mg palbociclibet tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok
Minden kemény kapszula 93 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
IBRANCE 75 mg kemény kapszula
Átlátszatlan kemény kapszula világos narancssárga testtel (fehér, „PBC 75” felirattal) és világos narancssárga kupakkal (fehér, „Pfizer” felirattal). A kapszula hossza 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE 100 mg kemény kapszula
Átlátszatlan kemény kapszula világos narancssárga testtel (fehér, „PBC 100” felirattal) és karamellás kupakkal (fehér, „Pfizer” felirattal). A kapszula hossza 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE 125 mg kemény kapszula
Átlátszatlan kemény kapszula karamelltesttel (fehér, „PBC 125” felirattal) és karamellás kupakkal (fehér, „Pfizer” felirattal). A kapszula hossza 21,7 ± 0,3 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az IBRANCE a lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére javallt, pozitív hormonreceptorokra (HR) és negatív humán epidermális növekedési faktor 2 receptorokra (HER2):
- aromatáz inhibitorral kombinálva,
- fulvestránnal kombinálva olyan nőknél, akik korábban endokrin terápiában részesültek (lásd 5.1 pont).
A pre- vagy perimenopauzás nőknél az endokrin terápiát kombinálni kell egy luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) agonistával.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az IBRANCE-kezelést a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Az ajánlott adag 125 mg palbociclib naponta egyszer, 21 egymást követő napon, majd 7 nap kezelés nélkül (3/1. Séma) a teljes 28 napos ciklus befejezéséhez. Az IBRANCE-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnek klinikai előnye vagy elfogadhatatlan toxicitása van.
Palbociclibel együtt alkalmazva a letrozol ajánlott adagja 2,5 mg, naponta egyszer, szájon át, 28 napos ciklus alatt. Lásd a letrozol alkalmazási előírását. A/perimenopauzás nők kezelését a palbociclib és a letrozol kombinációjával mindig kombinálni kell egy LHRH agonistával (lásd 4.4 pont).
Palbociclibel együtt adva a fulvestrant ajánlott adagja 500 mg, intramuszkulárisan, az 1., 15. és 29. napon, majd havonta. Lásd a fulvestrant alkalmazási előírását. A perimenopauzás előtti nőket LHRH agonistával kell kezelni a palbociclib és fulvestrant kezelés előtt és alatt a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.
A betegeket arra kell utasítani, hogy az adagjukat minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be. Ha a beteg visszatér vagy elmulaszt egy adagot, aznap nem szabad bevennie a kiegészítő adagot. A következő előírt adagot a szokásos időben kell bevenni.
Az IBRANCE adagjának módosítása ajánlott az egyéni biztonság és tolerálhatóság függvényében.
Egyes mellékhatások kezelése az adagok átmeneti megszakítását/késését és/vagy az adag csökkentését vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé, amint azt az 1., 2. és 3. táblázat dóziscsökkentési sémája jelzi (lásd 4.4 és 4.8 pont).
1. táblázat: Az IBRANCE ajánlott dózismódosítása a mellékhatások tekintetében
Dózisszint
Köteg
Az első adag csökkentése
Második adagcsökkentés
* Ha további dóziscsökkentésre van szükség 75 mg/nap alatt, hagyja abba a kezelést.
A teljes vérképet ellenőrizni kell az IBRANCE-kezelés megkezdése előtt és minden egyes ciklus elején, valamint az első 2 ciklus 14. napján és klinikailag indokolt esetben.
Az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm 3 és a vérlemezkeszám ≥ 50 000/mm 3 javasolt a palbociclib beadásához. .
2. táblázat: Dózisbeállítások és a kezelés kezelése IBRANCE - hematológiai toxicitás
Fokozat a CTCAE szerint
Kötegbeállítások
1. vagy 2. fokozat
Az adag módosítása nem szükséges.
A ciklus 1. napja:
Állítsa le az IBRANCE-t, ismételje meg a teljes vérképet 1 héten belül. Ha ≤ 2 fokozatra javul, kezdjen el egy másik ciklust ugyanazzal a dózissal.
Az első 2 ciklus 14. napja:
A ciklus végéig folytassa az IBRANCE adagolását az aktuális dózissal. A 21. napon ismételje meg a teljes vérképet.
Fontolja meg a dózis csökkentését abban az esetben, ha a 3. fokozatú neutropenia hosszan tartó (> 1 hét) gyógyulás vagy a 3. fokozatú neutropenia visszatér a következő ciklusokban.
ANC 3. b (3) fokozat + hőmérséklet ≥ 38,5 ºC és/vagy fertőzés
Az IBRANCE-kezelést addig kell folytatni, amíg a javulás ≤ 2-es fokozatig nem folytatódik.
Az IBRANCE-kezelést addig kell folytatni, amíg a javulás ≤ 2-es fokozatig nem folytatódik.
Fokok a CTCAE 4.0 szerint
ANC = abszolút neutrofilszám; CTCAE = A nemkívánatos események terminológiájának általános kritériumai;
LLN = a szabvány alsó határa
a. A táblázat a limfopenia kivételével minden hematológiai mellékhatásra vonatkozik (kivéve, ha klinikai eseményekkel, pl. Opportunista fertőzésekkel jár).
b. ANC: 1. szint: ANC 3; 2. szint: ANC 1000 - 3; 3. szint: ANC 500 - 3; 4. szint: ANC 3 .
3. táblázat: Dózisbeállítások és a kezelés kezelése IBRANCE - nem hematológiai toxicitás
Fokozat a CTCAE szerint
Kötegbeállítások
1. vagy 2. fokozat
Az adag módosítása nem szükséges.
≥ 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás (ha az orvosi kezelés ellenére is tartós)
Addig hagyja abba az alkalmazást, amíg a tünetek javulnak:
• ≤ 2 fokozat (hacsak nem várható a beteg biztonságát veszélyeztető tényező). Folytassa az alkalmazást a következő alacsonyabb adaggal.
Fokok a CTCAE 4.0 szerint
CTCAE = A nemkívánatos események terminológiájának általános kritériumai
65 évesnél idősebb betegeknél az IBRANCE dózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (a teljes bilirubin ≤ 1 × a normál [ULN] felső határa és az aszpartát-aminotranszferáz [AST]> 1 × ULN vagy a teljes bilirubin> 1,0–1,5 × ULN és bármilyen AST-szint) nincs szükség az IBRANCE dózisának módosítására szükséges. Mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összes bilirubin> 1,5 × ULN és bármely AST szint) nincs elegendő adat az adag módosítására vonatkozó ajánlások megfogalmazásához. Az IBRANCE-t mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak a lehetséges előnyök és kockázatok alapos mérlegelése és a toxicitás jeleinek szoros figyelemmel kísérése után adhatja be (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban az IBRANCE (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 30 ml/perc) dózisának módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl és
Minden évfolyam
n (%)
3. szint
n (%)
4. szint
n (%)
Fertőzések és fertőzések
Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Csökkent étvágy
Idegrendszeri rendellenességek
Szembetegségek
Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek
Emésztőrendszeri rendellenességek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vizsgálatok
Megnövekedett ALT szint
Magasabb AST szint
ALT = alanin-aminotranszferáz; AST = aszpartát-aminotranszferáz; N/n = betegek száma; N/A = nem alkalmazható
a. Az előnyben részesített neveket a MedDRA 17.1 szerint soroljuk fel.
b. A fertőzések tartalmazzák az összes olyan preferált kifejezést, amely a fertőzések és fertőzések szervrendszer részét képezi.
c. A neutropenia a következő előnyös kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, a neutrofilszám csökkenése.
d. A leukopenia a következő előnyös kifejezéseket tartalmazza: leukopenia, a fehérvérsejtszám csökkenése.
e. Az anaemia a következő előnyös kifejezéseket tartalmazza: vérszegénység, csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokrit.
f. A thrombocytopenia a következő előnyös kifejezéseket tartalmazza: thrombocytopenia, csökkent thrombocyta szám.
g. A szájgyulladás a következő előnyös kifejezéseket tartalmazza: aftos szájgyulladás, chelitis, glossitis, glossodinia, szájfekély, mucositis, szájfájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.
h. A kiütés a következő előnyös kifejezéseket tartalmazza: kiütés, makulopapuláris kiütés, csalánkiütés, erythema kiütés, papuláris kiütés, dermatitis, pattanásos dermatitis, toxikus bőrkiütés.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Összességében a 3. fokozatú neutropeniát 703 (80,6%) betegnél jelentették, akik kombinációtól függetlenül kaptak IBRANCE-t, a 3. fokozatú neutropeniát 482 (55,3%) és a 4. fokozatú neutropeniát 88 (10,1%) betegnél jelentették (lásd a táblázatot). 4).
3 randomizált klinikai vizsgálatban a neutropenia bármely fokozatának első epizódjáig eltelt medián idő 15 nap volt (13-317), a ≥ 3-as fokozatú neutropenia medián időtartama 7 nap volt.
Lázas neutropeniáról a palbociclibet és fulvestrantot kombinációban kapó betegek 0,9% -ánál, illetve a palbociclibet letrozollal kombinálva kapó betegek 2,1% -ánál számoltak be.
Lázas neutropeniáról az IBRANCE-nak kitett betegek körülbelül 2% -ánál számoltak be az általános klinikai vizsgálat során.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Palbociclib túladagolás esetén mind emésztőrendszeri (pl. Hányinger, hányás), mind hematológiai (pl. Neutropenia) toxicitás léphet fel, és általános támogató kezelésre lehet szükség.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE33.
A palbociclib egy erősen szelektív, reverzibilis gátlója a 4 és 6 ciklin-függő kinázoknak (CDK).
A CDK4/6 gátlásával a palbociclib csökkenti a sejtek proliferációját azáltal, hogy blokkolja a sejt progresszióját a sejtciklus G1 fázisából az S fázisba. A palbociclib molekulárisan profilált emlőrákos sejtek paneljén történő tesztelése magas aktivitást mutatott ki a luminalis emlőrák, különösen az ER-pozitív emlőrák ellen. A vizsgált sejtvonalakban a retinoblastoma (RB) csökkenése a palbociclib aktivitás csökkenésével járt. A rendelkezésre álló klinikai adatokat a klinikai hatékonyságról és biztonságosságról szóló szakasz tartalmazza (lásd 5.1 pont). A mechanisztikus elemzések azt mutatták, hogy a palbociclib és antiösztrogén készítmények kombinációja fokozta az Rb reaktiválódását az Rb foszforilációjának gátlásával, ami csökkent E2F jelátvitelt és növekedési leállást eredményezett. Páciens eredetű ER-pozitív emlőrák xenograft modell (HBCx-34) alkalmazásával végzett in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a palbociclib és a letrozol kombinációja tovább fokozta az Rb foszforilációjának gátlását, az azt követő szignalizációt és a dózisfüggő tumor növekedését. Tanulmányok folynak az Rb expresszió jelentőségének a friss tumorminták palbociclib aktivitására való felmérésére.
A palbociclib hatását a pulzusszámmal korrigált QT-intervallumra (QTc) 77 mellrákos beteg esetében értékelték az elektrokardiogram (EKG) időfüggő változásával a kiindulási értékhez képest. Az egyoldalú 95% -os CI felső határa a QTc kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedésének minden időpontban az ajánlott napi 125 mg-os dózis (3/1. Reakcióvázlat) egyensúlyi koncentrációja esetén kevesebb, mint 8 milliszekundum volt. Ezen adatok alapján nem figyelték meg a palbociclib QT-ra gyakorolt releváns hatását az ajánlott adag mellett.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Randomizált 3. fázisú PALOMA-2 klinikai vizsgálat: IBRANCE letrozollal kombinálva
A palbociclib letrozollal, valamint a letrozollal és placebóval kombinált hatásosságát egy nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban értékelték ER-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél. rezekció sugárterápiával vagy sugárterápiával - szándékos vagy áttétes emlőrák, akiken nem végeztek előzetes szisztémás kezelést előrehaladott betegségük miatt.
Összesen 666 posztmenopauzás nőt randomizáltak 2: 1 arányban a palbociclib plusz letrozol vagy placebo plusz letrozol karra. A betegség lokalizációja (viscerális versus nem visceralis), betegségtől mentes intervallum (a neo) adjuváns kezelés végétől a betegség kiújulásáig (de novo metasztázisok incidenciája 12 hónappal szemben> 12 hónap) és az előző típusok szerint kerültek osztályozásra. (neo) adjuváns rákellenes terápia (korábbi hormonális kezelés bármely korábbi hormonális kezeléshez képest). A metasztázisok előrehaladott, tüneti, visceralis terjedésével rendelkező, rövid távon életveszélyes szövődmények kockázatának kitett betegek (ideértve a masszív, kontrollálatlan folyadékgyülemeket [pleurális, perikardiális, peritonealis, tüdő lymphangitisben szenvedő és több mint 50% -os májkárosodásban szenvedő betegeket is) nem jogosult felvételre.
A betegek addig kapták a társult kezelést, amíg a betegség objektív előrehaladásáig, a tünetek romlásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, a halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig tart, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Az egyik kezelési karról a másikra történő átvitel nem volt engedélyezett.
Kiegyenlített volt a betegek megoszlása a kiindulási demográfiai paraméterek és a prognosztikai jellemzők szerint a palbociclib plusz letrozol és placebo és letrozol karok között. Az ebbe a klinikai vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (28-89 tartomány), a betegek 48,3% -a kapott kemoterápiát, és 56,3% antihormonális kezelést kapott (neo) adjuváns terápiában az előrehaladott emlőrák diagnózisa előtt, 37,2% -kal A betegek% -a nem kapott előzetes szisztémás kezelést (neo) adjuváns észlelésben. A betegek többségében (97,4%) metasztatikus betegség volt a vizsgálat kezdetén, 23,6% -uk csak csontot érintett, 49,2% -uk visceralis volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progresszió nélküli túlélés (PFS) volt, amelyet a kutató értékel, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 kritériumok alapján. A másodlagos hatékonysági célok magukban foglalták az objektív választ (OR), a klinikai előnyök értékelését (CBR), a biztonságot és az életminőség változását (QoL).
A klinikai vizsgálat teljesítette elsődleges célját, a PFS javítását. A megfigyelt veszélyességi arány (HR) 0,576 (95% konfidenciaintervallum [CI]: 0,46; 0,72) volt a palrociklib mellett letrozollal, egyoldalas p-értéke 14C]. A palbociklib emberben a rétegzett log- rangvizsgálat: a palbociclib fő oxidációs és szulfonálási elsődleges metabolikus útvonalát vonták be, az acilezés és a glükuronidáció kisebb utakként járult hozzá. A plazmában keringő fő gyógyszer-eredetű szervezet a palbociclib volt.
Az anyag nagy része metabolitként választódott ki. A székletben a gyógyszerrel kapcsolatos fő összetevő a szulfaminsav-palbociklib konjugátum volt, amely a beadott dózis 25,8% -át tette ki. In vitro vizsgálatok humán hepatocitákkal, máj citoszolos és S9 frakciókkal és rekombináns szulfotranszferázokkal (SULT) kimutatták, hogy különösen a CYP3A és a SULT2A1 vesz részt a palbociclib metabolizmusában.
Orális adagolás után előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél a palbociclib geometriai átlagos látszólagos clearance (CL/F) 63 l/h és az átlagos plazma eliminációs felezési idő 28,8 óra volt. 6 egészséges férfi alanyban egyetlen orális dózisú [14C] palbociclibet kaptak, a teljes beadott radioaktív dózis 92% -os mediánját 15 nap után érték el. A kiválasztás fő útja a széklet volt (a dózis 74% -a), a dózis 17% -a a vizeletből származott. A változatlan palbociclib ürülékkel a székletben és a vizeletben 2%, a vizeletben 2% volt. A beadott dózis 7% -a.
In vitro a palbociclib nem gátolja a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6 klinikailag releváns koncentrációkban, és nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C8 és 3A4.
Az in vitro értékelések azt mutatják, hogy a palbociclib klinikailag releváns koncentrációban alacsony mértékben képes gátolni a szerves anion transzporterek (OAT) 1, OAT3, szerves kationtranszporterek (OCT) 2, szerves anion transzporter polipeptidek (OATPs) 1B1, OATP1B3 és epesó szivattyúkat. . (BSEP).
Kor, nem és testtömeg
183 rákbeteg (50 férfi és 133 22–89 éves, testtömeg 38–123 kg) farmakokinetikai elemzése alapján a nemnek nincs hatása a palbociclib expozíciójára, és az életkornak és a testtömegnek nincs klinikailag releváns hatása a palbociclibre. palbociclib expozíció.
A palbociclib farmakokinetikáját nem értékelték 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
Májkárosodás
183 rákos beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján, ahol 40 betegnek volt enyhe májkárosodása (teljes bilirubin ≤ ULN és AST> ULN vagy teljes bilirubin> 1,0 - 1,5 × ULN és bármilyen AST szint), nincs enyhe májkárosodás, amelynek nincs hatása a palbociclib expozíciónál. A palbociclib farmakokinetikáját nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (teljes bilirubin> 1,5 × ULN és bármilyen AST-szint).
Vesekárosodás
183 rákos beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján 73 betegnek volt enyhe vesekárosodása (60 ml/perc ≤ CrCl Kapcsolat Általános Szerződési Feltételek Segítség Visszajelzés Adatvédelmi sütik