AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Janumet 50 mg/1000 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 50 mg szitagliptinnek és 1000 mg metformin-hidrokloridnak megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Piros, kapszula alakú, filmtabletta, egyik oldalán "577" jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek:
A Janumet az étrend és a testmozgás kiegészítéseként javallt a glikémiás kontroll javítása érdekében olyan betegeknél, akiknél a metformin önmagában maximálisan tolerálható adagja nem megfelelő, vagy olyan betegeknél, akiket már szitagliptin és metformin kombinációjával kezeltek.
A Janumet szulfonilureával (azaz hármas kombinált terápiával) kombinálva javallt az étrend és a testmozgás kiegészítéseként olyan betegeknél, akiket a metformin és a szulfonilkarbamid maximálisan tolerálható dózisa nem képes megfelelően szabályozni.
A Janumet hármas kombinációs terápiában javallt egy peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma agonistával (PPARγ) (azaz tiazolidindionnal) kiegészítve az étrendet és a testmozgást olyan betegeknél, akiknél a metformin és a PPARγ agonista maximális tolerált dózisát nem sikerült megfelelően kontrollálni.
A Janumet az inzulin kiegészítő terápiája (azaz a hármas kombinált terápia) mellett a diéta és a testmozgás kiegészítéseként is elősegíti a glikémiás kontroll javítását azoknál a betegeknél, akiknél az inzulin és a metformin stabil dózisa önmagában nem nyújt megfelelő glikémiás kontrollt.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Janumet antihyperglykaemiás kezelésének dózisát a beteg jelenlegi kezelési rendje, hatékonysága és tolerálhatósága alapján kell egyedileg meghatározni, a maximális napi 100 mg szitagliptin javasolt adag túllépése nélkül.
Normál vesefunkciójú felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)
Olyan betegeknél, akiknél a metformin monoterápia maximálisan tolerált dózisával nem sikerült megfelelően kontrollálni
Azoknál a betegeknél, akiknek a kezelése önmagában a metforminnal nincs megfelelő kontrollban, a szokásos kezdő adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg), valamint a beteg által már szedett metformin adagot kell adnia.
A szitagliptin és a metformin egyidejű alkalmazásáról átállt betegeknél
Azoknál a betegeknél, akik a szitagliptin és a metformin egyidejű alkalmazásáról váltanak, a Janumet-et a szitagliptin és a metformin olyan adagjával kell elkezdeni, amelyet a betegek már szednek.
Azoknál a betegeknél, akiket a kettős kombinált terápia nem kezelt elégségesen, maximálisan tolerálva metformin és szulfonilkarbamid adagja
Az adagnak naponta kétszer 50 mg szitagliptint (napi teljes adag 100 mg) és a metforminnak az eddig használthoz hasonló dózisban kell lennie. Ha a Janumet-t szulfonilureával együtt alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú szulfonilkarbamidra lehet szükség (lásd 4.4 pont).
Azoknál a betegeknél, akiket a kettős kombinált terápia nem kezelt elégségesen, maximálisan tolerálva metformin és egy PPARγ agonista dózisa
Az adagnak naponta kétszer 50 mg szitagliptint (napi teljes adag 100 mg) és a metforminnak az eddig használthoz hasonló dózisban kell lennie.
A kettős inzulin kombinált terápiával és a maximális inzulin terápiával nem kontrollált betegeknél a metformin tolerált dózisa
Az adagnak naponta kétszer 50 mg szitagliptint (napi teljes adag 100 mg) és a metforminnak az eddig használthoz hasonló dózisban kell lennie. Amikor a Janumet-t inzulinnal kombinálva alkalmazzák, alacsonyabb inzulinadagra lehet szükség a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
A metformin különböző dózisai miatt a Janumet 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid erősségben kerül forgalomba.
Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott étrendet a szénhidrátbevitel megfelelő elosztása mellett a nap folyamán.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] ≥ 60 ml/perc) dózis módosítása nem szükséges. A metformintartalmú gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése előtt és azt követően legalább évente egyszer meg kell vizsgálni a GFR-t. A vesekárosodás további progressziójának fokozott kockázatával járó betegeknél és időseknél a vesefunkciót gyakrabban kell értékelni, pl. 3-6 havonta.
A metformin maximális napi adagját optimálisan 2-3 napi adagra kell felosztani. Mielőtt mérlegelné a metformin-kezelés megkezdését olyan betegeknél, akiknél GFR 5 mmol/l) és megnövekedett az anionrés és a laktát/piruvát arány.
A GFR-t a kezelés megkezdése előtt és rendszeresen értékelni kell (lásd 4.2 pont). A Janumet ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a GFR értéke 0,5% -kal magasabb a szitagliptint szedők körében, mint a kontroll csoportban.
Az emésztőrendszeri tünetekről nagyon gyakran beszámoltak a klinikai vizsgálatokban és a metformin forgalomba hozatala utáni alkalmazása során. A gyomor-bélrendszeri tünetek, például hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság a leggyakoribbak a kezelés elején, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. A metforminnal kapcsolatos egyéb mellékhatások közé tartozik a fémes íz (gyakori); tejsavas acidózis, májkárosodás, hepatitis, urticaria, erythema és viszketés (nagyon ritka). A hosszú távú metformin-kezelés a B12-vitamin csökkent felszívódásával járt, ami nagyon ritkán vezethet klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányhoz (pl. Megaloblasztos vérszegénység). A gyakorisági kategóriák az EU-ban elérhető, a metformin alkalmazási előírásában található információkon alapulnak.
TECOS kardiovaszkuláris biztonsági vizsgálat
A kardiovaszkuláris eredmények szitagliptinnel (TECOS) kiértékelő próbája 7332 beteget tartalmazott szitagliptinnel, napi 100 mg-ot (vagy napi 50 mg-ot, ha a kiindulási eGFR ≥ 30 és 9 volt), és nincs klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.
Az életkor függvényében nincs szükség dózismódosításra. A populációs adatok farmakokinetikai elemzése alapján I. és II. szakasz nem volt klinikailag releváns hatással a szitagliptin farmakokinetikájára. Idős (65–80 éves) betegeknél a szitagliptin plazmakoncentrációja körülbelül 19% -kal magasabb, mint a fiatalabbaknál.
Szitagliptinnel nem végeztek vizsgálatokat gyermekgyógyászati betegeknél.
A betegek egyéb jellemzői
Nem szükséges a dózis módosítása nem, faj vagy testtömeg-index (BMI) alapján. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített elemzése, valamint az I. és II. Populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján ezeknek a jellemzőknek nem volt klinikailag jelentős hatása a szitagliptin farmakokinetikájára. fázis.
A metformin orális adagját követően a Tmax 2,5 óra alatt eléri. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél körülbelül 50-60%. Az orális dózis után a felszívatlan frakció 20-30% -a ürült a széklettel.
Szájon át történő beadás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. A metformin felszívódásának farmakokinetikája várhatóan nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend szerint az egyensúlyi állapot plazmakoncentrációja 24-48 óra alatt alakul ki, és általában kevesebb, mint 1/g/ml. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintje (Cmax) még a maximális dózisoknál sem haladta meg az 5/g/ml értéket.
Az étel csökkenti a metformin mértékét és kissé lassítja a felszívódást. A 850 mg-os dózis beadása után 40% -kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, 25% -kal csökkenő AUC-t és 35 perccel meghosszabbodott a plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin behatol az eritrocitákba. A maximális vérkoncentráció alacsonyabb, mint a maximális plazmakoncentráció, és körülbelül ugyanabban az időben fordul elő. A vörösvérsejtek valószínűleg másodlagos eloszlási kamrát képviselnek. Az átlagos Vd 63-276 l között változott.
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat.
A metformin renális clearance-e> 400 ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Az orális dózist követően a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra nyilvánvaló. Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin-clearance arányában csökken, ezért az eliminációs felezési idő meghosszabbodik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Állatkísérleteket nem végeztek Janumettel.
A 16 hetes vizsgálatok során, amelyekben a kutyákat egyedül metforminnal vagy metformin és szitagliptin kombinációjával kezelték, ennek a kombinációnak további toxicitását nem figyelték meg. Ezekben a vizsgálatokban nem figyeltek meg semmilyen káros hatást (NOEL) a szitagliptin-expozíciónál, amely körülbelül hatszor nagyobb, mint az emberi expozíció, és a metformin körülbelül 2,5-szer nagyobb, mint az emberi expozíció.
A következő adatok a szitagliptinnel önmagában vagy a metforminnal végzett vizsgálatok eredményei.
Rágcsálóknál vese- és májtoxicitást figyeltek meg az emberi expozíciós szintnél 58-szor magasabb szisztémás expozíciós értékeken, a leghatékonyabb szintet az emberi expozíció 19-szeresénél figyelték meg. A klinikai expozíciós szintnél 67-szer magasabb expozíciónál metsző eltéréseket figyeltek meg patkányokban, a legmagasabb hatástalan szint ennél az eredménynél 58-szor magasabb volt egy 14 napos patkányvizsgálat alapján. Ezen megállapítások jelentősége az emberek számára nem ismert. A kezeléssel járó átmeneti fizikai tünetek, amelyek közül néhány idegi toxicitást jelzett, pl. nyitott szájú légzést, nyáladzást, fehér habos hányást, ataxiát, hidegrázást, csökkent aktivitást és/vagy görnyedt testtartást figyeltek meg kutyáknál, amelyek expozíciós szintje körülbelül 23-szor magasabb, mint a klinikai expozíció. Ezenkívül nagyon enyhe vagy mérsékelt vázizom-degenerációt figyeltek meg szövettanilag olyan dózisoknál, amelyek szisztémás expozíciót körülbelül 23-szor meghaladtak az emberi expozíció szintjénél. E megállapítások legmagasabb hatástalan szintjét a klinikai expozíciós szint hatszorosának találták.
A preklinikai vizsgálatokban a sitagliptin nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a máj adenómák és karcinómák gyakorisága megnőtt az emberi expozíciós szintnél 58-szor magasabb szisztémás expozíciós szintnél. Mivel megállapították, hogy a hepatotoxicitás korrelál a máj neoplazia patkányokban való kiváltásával, a patkányok májdaganatainak ez a megnövekedett előfordulása valószínűleg ennek a nagy dózisnak a krónikus máj toxicitásának tudható be. A magas biztonsági tartalék miatt (a leghatékonyabb szinten 19-szeres) ezek a daganatos elváltozások nem tekinthetők jelentősnek az embereknél.
A sitagliptint kapó hím és nőstény patkányoknál a párzás előtt és alatt nem figyeltek meg kezeléssel kapcsolatos hatást a termékenységre.
Patkányokkal végzett pre-/postnatális fejlődési vizsgálatban a szitagliptin káros hatásait nem figyelték meg.
A reproduktív toxicitási vizsgálatok a magzati borda fejlődési rendellenességeinek (hiányzó, hipoplasztikus és hullámos bordák) előfordulásának kezeléssel összefüggő növekedését mutatták azoknak a patkányoknak az utódaiban, akiknek az emberi expozíciós szint 29-szerese volt. Terhességi toxicitást figyeltek meg nyulaknál, meghaladva az emberi expozíció szintjének 29-szeresét. A magas biztonsági tartalék miatt ezek a megállapítások nem jelzik az emberi reprodukció jelentős kockázatát. A szitagliptin nagyrészt kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe (tej/plazma arány: 4: 1).
A preklinikai adatok a farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, rákkeltő és metformin toxicitási szokásos vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.