1. számú melléklete a gyógyszer bejegyzésének változásáról szóló értesítéshez, id. 2012/05441
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A gyógyszer neve
MEDOSTATIN 20 mg
MEDOSTATIN 40 mg
2. Minőségi és mennyiségi összetétel
Medostatin 20 mg: Minden tabletta 20 mg lovasztatint tartalmaz.
Medostatin 40 mg: Minden tabletta 40 mg lovasztatint tartalmaz.
Segédanyagok: porlasztva szárított laktóz-monohidrát, butil-hidroxi-anizol
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. Gyógyszerforma
Medostatin 20 mg: világoskék, kerek, lapos, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel
Medostatin 40 mg: fehér, kerek, lapos, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. Klinikai adatok
4.1 Terápiás javallatok
A medosztatint a megnövekedett össz- és LDL-koleszterinszint csökkentésére használják felnőtt betegeknél, amikor a test reakciója a telített zsír- és koleszterinbevitelre vonatkozó étrendi korlátozásokra és más nem farmakológiai eljárásokra nem megfelelő. A hidroxi-metil-glutaril-koenzim A-reduktáz specifikus inhibitoraként döntő fontosságú a koleszterinszintézisben, és egyúttal koleszterint elnyelő receptorok képződését indukálja a sejtekben.
· Magas primer hiperkoleszterinémiában (IIa és IIb típusú hiperlipoproteinémia) szenvedő betegeknél, amelyet a teljes és az LDL-koleszterin szintjének emelkedése okoz,
· Ischaemiás szívbetegségben és hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél (a plazma koleszterinszintje 5,5 mmol/l),
· A szív- és érrendszeri revaszkularizáció során a szívinfarktus kockázatának csökkentése
· Az emelkedett LDL-koleszterinszint csökkentése kombinált hiperkoleszterinémiában és hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél.
Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél az étrendi és egyéb diétás problémák kiegészítéseként is javallt, különösen akkor, ha a test reakciója hatástalan.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A lovastatin-kezelés megkezdése előtt a betegeknek be kell tartaniuk az alacsony koleszterinszintű diétát, és a kezelés alatt diétát kell folytatniuk. A medosztatin étellel együtt bevehető.
Az ajánlott kezdő adag napi 20 mg vacsorával együtt.
Nagyon magas koleszterinszinttel (több mint 300 mg/100 ml) szenvedő betegeknél a kezdő adag 40 mg/nap lehet. Az ajánlott dózistartomány napi 20-80 mg, egyszeri vagy osztott adagokban. A maximális ajánlott napi adag 80 mg. Az adagot a beteg válaszának megfelelően állítják be. Az adag megváltoztatása 4 hetes vagy annál hosszabb időközönként módosítható.
Az immunszuppresszív gyógyszerek myalgiát indukálhatnak a Medostatin-nal kombinálva. A kumarin típusú antikoagulánsok alkalmazása során is óvatosság szükséges, bár az összeférhetetlenséget nem bizonyították. Ezekben az esetekben a maximális napi dózis 20 mg.
A koleszterinszintet periodikusan ellenőrizni kell a Medostatin-kezelés alatt.
Ha a koleszterinszint a célérték alá csökken, mérlegelni lehet az adag csökkentését.
Az előzetes tapasztalatok megerősítik, hogy a lovasztatin hatékonysága a koleszterin és az epesav-megkötők, a kolesztiramin csökkentésében növeli az egyidejű terápiát.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására, mivel a lovasztatin vesén keresztül történő kiválasztása alacsony. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél gondosan mérlegelni kell a napi 20 mg-os dózis emelését.
4.3 Ellenjavallatok
A lovasztatin ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a hatóanyagra vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagra. Az akut májbetegség vagy a megemelkedett szérum transzaminázszintek megmagyarázhatatlan fennmaradása szintén ellenjavallat.
A gyógyszer terhesség és szoptatás alatt ellenjavallt.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Medostatin-kezelés megkezdése előtt meg kell próbálni beállítani a hiperkoleszterinémiát elhízott betegeknél vagy olyan betegeknél, akiket más kísérő egészségügyi problémák (pl. Diabetes mellitus, hypothyreosis stb.) Kezelésére megfelelő étrend, testmozgás szükséges a testsúly csökkentése érdekében.
Májkárosodás
A lovasztatinnal végzett kezelés során májvizsgálatot kell végezni, pl. A szérum transzaminázokat, beleértve az ALT-t (SGPT), a kezelés megkezdése előtt, majd az első három hónapban 6 hetente, az első év végéig nyolc hetente, majd ezt követően hathavonta ellenőrizni kell. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek megemelkedett a szérum transzaminázszintje. Ezekben a betegeknél gyakrabban ismételjük meg a méréseket. Ha a transzaminázszint emelkedő tendenciát mutat, és háromszorosára emelkedett a normál felső határ felett, és továbbra is fennáll, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. Bizonyos óvatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akik nagy mennyiségű alkoholt fogyasztanak, vagy olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel. Az akut májbetegség vagy a transzaminázok megmagyarázhatatlan emelkedése ellenjavallat a lovastatin alkalmazására.
A lovasztatin terápia során izomfájdalom fordulhat elő. A lovasztatinnal kezelt betegeknél általában átmenetileg enyhe emelkedést tapasztalunk a kreatinin-foszfokináz szintekben. A betegek csak 0,5% -ánál alakul ki myopathia (izomfájdalom vagy izomgyengeség az emelkedett kreatinin-foszfokináz (CPK) szinttel társulva. A myopathia fontolóra vehető diffúz izomfájdalommal, izomérzékenységgel és gyengeséggel, vagy kifejezetten magas CPK-szinttel rendelkező betegeknél). izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség, különösen rosszullét vagy láz kíséretében. A kreatinin-foszfokináz jelentős növekedése vagy a myopathia diagnosztizálása vagy gyanúja esetén a lovastatin-kezelést fel kell függeszteni.
A myopathia főleg azoknál a betegeknél alakult ki (beleértve a rabdomiolízist is), akiket egyidejűleg immunszuppresszív gyógyszerekkel, gemfibrozillal vagy niacinnal kezeltek a lovastatin szedése alatt. A lovasztatinnal kombinált terápia fibrátokkal vagy niacinnal nem alkalmazható, és a kockázat előnyét figyelembe kell venni, ha alkalmazzák. A fibrátok vagy a niacin és a kis lovastatin dózisok kombinációját myopathia nélkül alkalmazták kis, rövid távú klinikai vizsgálatokban, a betegek gondos figyelemmel kísérésével. Szívátültetett betegeknél, akik napi 20 mg lovasztatinnal egyidejűleg ciklosporint szedtek, a lovastatin aktív metabolitjainak átlagos szintje a várt szinthez képest körülbelül négyszeresére nőtt. A lovasztatin aktív metabolitjainak emelkedett szintje és a myopathia közötti nyilvánvaló összefüggés miatt a lovastatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot immunszuppresszánsokat, fibrátokat vagy niacint szedő betegeknél.
Még ebben az adagban is gondosan mérlegelni kell a lovasztatin alkalmazását immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, és ellenőrizni kell az előny és a kockázat arányát.
Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatinok csoportként növelik a vércukorszintet, és hiperglikémiát okozhatnak egyes olyan betegeknél, akiknél nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, ami a cukorbetegség szokásos kezelését igényli. Ezt a kockázatot azonban felülmúlja a vaszkuláris kockázat csökkenése a sztatinokkal, és ezért nem lehet oka a kezelés abbahagyására. A kockázatnak kitett betegeknél (éhomi vércukorszint 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, emelkedett triacilglicerin, magas vérnyomás) a klinikai állapotot és a biokémiai paramétereket a helyi ajánlásoknak megfelelően ellenőrizni kell.
Interstitialis tüdőbetegség
Az interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteiről számoltak be a sztatinok alkalmazása során, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A megnyilvánulások közé tartozik a dyspnoe, a száraz (nem produktív) köhögés és az egészségi állapot általános romlása (fáradtság, súlycsökkenés, láz). Ha a beteg gyanúja merül fel interstitialis tüdőbetegségben, a statin terápiát le kell állítani.
A gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
A butil-hidroxi-anizol-tartalom miatt túlérzékenységi reakciók, például bőr-, szem- és nyálkahártya-irritáció fordulhatnak elő olyan betegeknél, akik hajlamosak hasonló megnyilvánulásokra.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Immunszuppresszív gyógyszerek, gemfibrozil, niacin, eritromicin: lásd 4.4 pont "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - Vázizom".
Gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathiák
A myopathia előfordulását és súlyosságát növeli egy HMG-CoA reduktáz inhibitor együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak, mint pl. gemfibrozil és más fibrátok, niacin hipolipidémiás dózisokban.
A kumaratin antikoagulánsokat szedő betegeknél a lovasztatin kissé meghosszabbítja a protrombin időt. Ezekben a betegeknél a protrombin időt a kezelés előtt meg kell határozni, és a kezelés során elég gyakran ellenőrizni kell annak biztosítására, hogy a protrombin idő ne csökkenjen jelentősen. Ha a lovasztatin adagját megváltoztatják, ugyanazokat az eljárásokat kell újra elvégezni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Tanulmányok kimutatták, hogy az egereknek és patkányoknak az embereknél ajánlottnál 40-szer magasabb plazmaszintek indukálták a csontok rendellenességeit. Amikor a gyógyszert egereknek, patkányoknak és nyulaknak alacsonyabb dózisban adták be (a normális emberi dózis 3-8-szorosa), nem fordultak elő magzati rendellenességek. A HMG-CoA reduktáz inhibitorok intrauterin beadását követően veleszületett rendellenességek esetei ritkák. Ismert súlyos test veleszületett deformitások, tracheoesophagealis fistula és anális atresia (Vater asszociáció) olyan gyermeknél született gyermeknél, aki lovastatint és dextroamfetamin-szulfátot szedett a terhesség első trimeszterében.
A lovastatin csak akkor alkalmazható fogamzóképes nőknél, ha ezeknél a betegeknél nagyon valószínűtlen a terhesség, és tájékoztatják őket a lehetséges kockázatról. Ha egy nő a lovasztatin-kezelés alatt teherbe esik, akkor a készítményt azonnal fel kell függeszteni, és a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatairól.
Nem ismert, hogy a lovasztatin kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások jelentkezhetnek, a lovasztatint szedő nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A lovastatin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A lovasztatin általában jól tolerálható. A mellékhatások általában enyhék és átmenetiek.
A leggyakoribb mellékhatások, amelyek gyakorisága meghaladja az 1% -ot, a következők:
Emésztőrendszeri rendellenességek
székrekedés, dyspepsia, puffadás, hasi fájdalom/görcsök, gyomorégés, hányás
A mozgásszervi és a kötőszövet betegségei
izomgörcsök, myalgia
Idegrendszeri rendellenességek
szédülés, fejfájás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Egyéb, valószínűleg vagy határozottan a gyógyszer által okozott és nagyon ritkán előforduló klinikai mellékhatások (30 kg/m 2, emelkedett triacil-glicerin, magas vérnyomás kórtörténetében).
4.9 Túladagolás
Öt önkéntes (férfi) kapott 200 mg lovasztatint egyetlen dózisban, klinikailag jelentős mellékhatások nélkül. Számos véletlen túladagolás ismert. A betegeknek nem voltak különleges tünetei, és mindegyikük következmények nélkül gyógyult meg. A maximális felhasznált adag 5-6 g volt.
Nem ismert, hogy a lovasztatin és metabolitjai eltávolíthatók-e hemodialízissel.
5. Farmakológiai tulajdonságok
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: hipolipidémiás
ATC kód: C10AA02
A lovasztatin az Aspergillus terreus-ból izolált koleszterinszint-csökkentő gyógyszer. Orális beadás után inaktív lakton formájában hidrolizálódik a megfelelő béta-hidroxisav formává. A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz fő metabolitja és inhibitora.
Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulását, ami befolyásolja a koleszterin bioszintézis sebességét.
Kimutatták, hogy a lovasztatin csökkenti a normál és az emelkedett LDL-koleszterinszintet. Az LDL VLDL-ből képződik, és elsősorban az LDL-receptorok nagy affinitása miatt katabolizálódik. A lovasztatin által történő LDL-kimerülés mechanizmusa mindkét folyamatot magában foglalhatja: a VLDL-koleszterin csökkentését és az LDL-receptorok indukcióját, ami a termelés csökkenéséhez vagy az LDL-koleszterin fokozott katabolizmusához vezet. Az apolipoprotein B a lovasztatin-kezelés során is jelentősen csökken. Mivel minden LDL részecske egy molekula apolipoprotein B-t tartalmaz, és kis mennyiségű apolipoprotein B más lipoproteinekben is megtalálható, az eredmény az, hogy a lovastatin nemcsak az LDL-koleszterin veszteséget okozza, hanem csökkenti a keringő LDL-t is. Ezenkívül a lovasztatin növelheti az ingadozó HDL-koleszterin szintjét, és kissé csökkentheti a VLDL-koleszterin és a plazma trigliceridek szintjét. A lovasztatin hatása a szívkoszorúér-betegség Lp (A) -ra, fibrinogénre és bizonyos más független biokémiai kockázati markereire nem ismert.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A lovasztatin egy lakton, amelyet in vivo gyorsan hidrolizálnak a megfelelő béta-hidroxisavvá, egy lehetséges HMG-CoA reduktáz gátlóvá.
Az orálisan beadott 14 C lovasztatin emberen történő monitorozását követően az adag 10% -a ürül a vizelettel, 83% -a pedig a székletzel. Később az epe által kiválasztott radioaktívan jelzett gyógyszer ekvivalensek (lovasztatin + 14 C metabolitok) felszívódása 2 órán át tetőzött, és a beadást követő 24 órán belül a csúcs körülbelül 10% -ára csökkent. A négy állatfaj mindegyikének beadott intravénás összehasonlító dózisból származó lovasztatin abszorpciója az orális dózis körülbelül 30% -a. Állatkísérletekben orális beadás után a lovasztatin magas szelektivitással és koncentrációval rendelkezett a májban, ahol lényegesen magasabb értékeket ért el, mint más szövetekben. A lovasztatin jelentősen áthalad a májon az elsődleges hatásának helyén, majd a gyógyszer ekvivalensei az epébe szekretálódnak. A lovastatin markáns májkivonása miatt a gyógyszer forgalma alacsony és változatos.
Egyetlen dózisú vizsgálatban négy hiperkoleszterinémiás betegnél az orálisan beadott lovasztatin kevesebb mint 5% -át keresték aktív inhibitorként. A lovasztatin tabletták tanulmányozása során az interperszonális változékonyságon alapuló variációs együttható a teljes keringő gátló aktivitás AUC-értékének körülbelül 40% -a volt.
Mindkét molekula, a lovasztatin és metabolitja béta-hidroxisav, magas kötési affinitással rendelkezik az emberi plazmafehérjékhez (több mint 95%). Állatkísérletek kimutatták, hogy a lovasztatin átjut a vér-agy és a placenta gátakon.
Az emberi plazmában található fő aktív metabolitok a lovasztatin-béta-hidroxisav és annak 6-hidroxi-származékai, valamint két másik metabolit. Mind az aktív, mind az összes inhibitor csúcskoncentrációja a plazmában az alkalmazás után 2 és 4 óra között alakul ki. Míg az ajánlott terápiás dózis 20-80 mg naponta, a keringő gátló aktivitás linearitását a lovasztatin egyetlen dózisának tanulmányozásával határoztuk meg 60-120 mg dózisban. Napi egyszeri alkalmazás esetén az összes inhibitor egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja eléri a beadás második és harmadik napja között. Amikor a lovasztatint éhgyomorra vették be, az összes inhibitor plazmakoncentrációja átlagosan kétszer-háromszor magasabb volt, mint közvetlenül a lovastatin standard étkezés után történő beadása után.
Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az összes inhibitor plazmakoncentrációja a lovastatin egyetlen dózisa után körülbelül kétszerese volt, mint egészséges önkénteseknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Egy 21 hónapos, 500 mg/kg/nap dózisú egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban a májsejtes karcinóma és az adenoma előfordulása mindkét nemnél statisztikailag szignifikánsan megnőtt. Ez a dózis a legmagasabb ajánlott dózis beadása után 3-4-szer magasabb teljes gyógyszerszintet ér el, mint az embereknél. Nem észleltek daganatot embernél 20 és 100 mg/kg/nap dózisnál, 0,3–2-szer nagyobb dózisnál, mint a 80 mg/nap dózis. A pulmonalis adenomák statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg nőknél az emberi dózis körülbelül négyszeresével.
Az egerek gyomorának nem mirigyes nyálkahártyájánál a papillómák gyakoribb előfordulását figyelték meg az ember kétszerese nagyobb expozíciónál. A mirigy nyálkahártyáját nem érintették.
Nyulakon végzett 24 hónapos karcinogenitási vizsgálatban a férfiak hepatocelluláris karcinómára gyakorolt pozitív hatása az expozíció után 2–7-szer nagyobb volt, mint az embereknél (80 mg/nap expozíció).
A mikrobiális mutagenitási tesztben Salmonella typhimurium mutáns törzsek alkalmazásával nem figyeltek meg mutagenitást egér vagy patkány máj metabolikus aktivációjával vagy anélkül. Ezenkívül nem tapasztaltak genetikai anyag károsodást sem patkány, sem egér hepatociták alkalmazásával végzett in vitro alkalikus reakcióban, sem fejlett emlős V-79 mutációs vizsgálatokban, CHO sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban, sem in vivo egér csontvelő kromoszóma aberrációban. teszt.
A gyógyszer herék atrófiát, csökkent spermatogenezist, spermatocyta degenerációt okozott kutyáknál 20 mg/kg/nap dózisban kezdve. Hasonló megállapítások ismertek e csoport többi gyógyszerével kapcsolatban is. Nyulakon végzett lovasztatin-vizsgálatokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást.
Kimutatták, hogy az embereknél és patkányoknál 40-szer magasabb plazmaszintek csontfejlődést váltanak ki. Amikor a gyógyszert egereknek, patkányoknak és nyulaknak alacsonyabb dózisban adták be (a normális emberi dózis 3-8-szorosa), nem fordultak elő magzati rendellenességek.
6. Gyógyszerészeti információk
6.1 Segédanyagok felsorolása
Medostatin 20 mg: porlasztva szárított laktóz-monohidrát, előzselatinizált kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, butil-hidroxi-anizol, magnézium-sztearát, indigokarmin (E132)
Medostatin 40 mg: porlasztva szárított laktóz-monohidrát, előzselatinizált kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, butil-hidroxi-anizol, magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
6.3 Felhasználhatósági időtartam
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Bliszter (PVC/Al), papírdoboz
10, 30 és 100 tabletta
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb kezelés
Nincsenek különleges megsemmisítési követelmények.
7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja
MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Ciprus
8. Nyilvántartási számok
Medostatin 20 mg: 31/0390/00-S
Medosztatin 40 mg: 31/0409/06-S
9. Az első nyilvántartásba vétel/megújítás dátuma
Az első nyilvántartásba vétel időpontja: Medostatin 20 mg: 2000. december 12
Az első nyilvántartásba vétel időpontja: Medostatin 40 mg: 2006. szeptember 19
A meghosszabbítás időpontja: Medostatin 20 mg: 2006. augusztus 17. - nincs határidő
A meghosszabbítás időpontja: Medostatin 40 mg: 2012. június 20. - nincs határidő