AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Myfenax 250 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden kapszula 250 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula)
Kapszula: A mag karamellás átlátszatlan, axiálisan fekete tintával domborított "250". A borító világoskék átlátszatlan, axiálisan fekete tintával "M" betűvel nyomtatva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Myfenax ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallt az akut transzplantációs kilökődés megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májtranszplantációt követő betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Myfenax kezelést megfelelő képesítéssel rendelkező szervátültetési szakembernek kell elkezdenie és elvégeznie.
Használata veseátültetés után
A Myfenax orális adagját a transzplantáció után 72 órán belül kell beadni. Az ajánlott adag vesetranszplantált betegeknél naponta kétszer 1,0 g (napi 2 g-os adag).
2-18 éves gyermekpopuláció
A mikofenolát-mofetil ajánlott adagja 600 mg/m2 naponta kétszer orálisan (legfeljebb napi 2 g-os adagig). A Myfenax kapszulákat csak olyan betegek számára szabad felírni, akiknek testfelülete legalább 1,25 m². Azok a betegek, akiknek testfelülete 1,25–1,5 m², felírhatják a Myfenax kapszulákat napi kétszer 750 mg-os dózisban (napi 1,5 g-os adag). Azoknál a betegeknél, akiknek a testfelülete nagyobb, mint 1,5 m², a Myfenax kapszulákat napi kétszer 1 g-os adagban (napi 2 g-os adag) lehet felírni.
Mivel néhány mellékhatás ebben a korcsoportban gyakoribb volt, mint a felnőtt betegeknél (lásd 4.8 pont), ideiglenes dóziscsökkentésre vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség. Ezt komoly klinikai tényezőnek kell tekinteni, beleértve a reakció súlyosságát.
A gyermekpopuláció 2) kerülje az 1 g-nál nagyobb adagokat naponta kétszer, kivéve a transzplantációt közvetlenül követő időszakot. Ezeket a betegeket szintén szorosan ellenőrizni kell. Késleltetett vesefunkciójú betegeknél a posztoperatív időszakban nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szív- vagy májátültetett betegekről.
Súlyos májkárosodás
Súlyos májparenchymás betegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos májparenchymás károsodásban szenvedő szívátültetett betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Terápia az elutasító állapotok alatt
A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. A vese graft kilökődése nem okoz változásokat az MPA farmakokinetikájában; nem igényli az adag csökkentését vagy a Myfenax abbahagyását. A szívátültetés kilökődése után nincs ok a Myfenax adagjának módosítására. A májtranszplantátum kilökődése során nincsenek farmakokinetikai adatok.
A gyógyszer kezelése vagy beadása előtt alkalmazandó óvintézkedések
Patkányokban és nyulakban a mikofenolát-mofetil bizonyítottan teratogén hatása miatt a Myfenax kapszulákat nem szabad kinyitni vagy összetörni, hogy megakadályozzák a Myfenax kapszulákban lévő por belégzését vagy közvetlen érintkezését a bőrrel vagy a nyálkahártyákkal. Ilyen érintkezés esetén alaposan mossa le az érintett területet szappannal és vízzel; Ha a gyógyszer a szemébe kerül, tiszta vízzel le kell öblíteni.
4.3 Ellenjavallatok
A Myfenax nem alkalmazható olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a mikofenolát-mofetilre, a mikofenolsavra vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagra. A Myfenax-szal szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
A Myfenax-ot nem szabad olyan fogamzóképes nőknél alkalmazni, akik nem alkalmaznak nagy teljesítményű fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont).
A Myfenax-kezelést nem szabad fogamzóképes nőknél elkezdeni olyan megerősített terhességi teszt nélkül, amely kizárná a véletlenszerű alkalmazást terhesség alatt (lásd 4.6 pont).
A Myfenax terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a transzplantátum kilökődésének megelőzésére alternatív kezelés áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).
A Myfenax nem alkalmazható szoptató nőknél (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az immunszuppresszánsokkal - köztük a gyógyszerek kombinációjával, beleértve a Myfenax-ot is - kezelt betegeknél fokozott a limfómák és más daganatok, különösen a bőr kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy ez a kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával függ össze, nem pedig bármely adott gyógyszer alkalmazásával. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében általában ajánlott védőruházatot használni a napfénynek és az ultraibolya (UV) sugárzásnak való kitettség korlátozására, valamint magas védelmi tényezőjű fényvédők használatát.
Az immunszuppresszánsokkal, köztük a Myfenax-szal kezelt betegeknél fokozott az opportunista fertőzések (bakteriális, gombás, vírusos és protozoális), halálos fertőzések és szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek a fertőzések magukban foglalják a kezdetben látens reaktivált vírusfertőzéseket, mint pl. reaktivált vírusos hepatitis B vagy C típusú és polyomavírus fertőzések (nephropathiával társított BK vírus JC vírus társul progresszív multifokális leukoencephalopathiával PML).
Hepatitis B vagy hepatitis C esetekről számoltak be immunszupresszánsokkal kezelt hordozóval rendelkező betegeknél. Ezek a fertőzések gyakran magas általános immunszuppresszív terheléssel járnak, és súlyos vagy végzetes állapotokhoz vezethetnek, amelyeket az orvosoknak figyelembe kell venniük az immunszuppresszív betegek differenciáldiagnózisában. vesekárosodás vagy neurológiai tünetek.
Visszatérő fertőzésekkel összefüggő hypogammaglobulinaemia eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akik mikofenolát-mofetilt kaptak más immunszuppresszánsokkal együtt. Ezen esetek egy részében a mikofenolát-mofetilről alternatív immunszuppresszánsra való áttérés a szérum IgG-szint visszatérését eredményezte a referencia tartományba. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki, meg kell mérni az immunglobulin szintjét. Tartós, klinikailag jelentős hypogammaglobulinaemia esetén megfelelő klinikai megközelítést kell mérlegelni, figyelembe véve a mikofenolsav T- és B-limfocitákra gyakorolt erős citosztatikus hatásait.
A bronchiectasis eseteiről beszámoltak felnőtteknél és gyermekeknél, akik mikofenolát-mofetilt kaptak más immunszuppresszánsokkal kombinálva. Ezen esetek egy részében a mikofenolát-mofetilről alternatív immunszuppresszánsra váltás javította a légzési tüneteket. A bronchiectasis kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy az MPA tüdőre gyakorolt közvetlen hatásával. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis egyedi eseteiről is beszámoltak, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Javasoljuk, hogy vizsgálják meg azokat a betegeket, akiknek tartós tüdőtünetei vannak, például köhögés és nehézlégzés.
Vér és immunrendszer
A Myfenax-szal kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni a neutropenia kialakulása szempontjából, amely összefüggésben lehet önmagában a Myfenax-szal, más egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, vírusfertőzésekkel vagy ezek kombinációjával. A Myfenax-szal kezelt betegek vérképét az első hónapban hetente, a kezelés második és harmadik hónapjában havonta kétszer, majd a kezelés első évében havonta kell ellenőrizni. Ha neutropenia alakul ki (abszolút neutrofilszám 100 µg/ml), akkor az MPAG kis mennyiségeit hemodialízissel eliminálják. Epesav megkötők, pl. kolesztiramin, csökkenti az MPA AUC-ját az enterohepatikus gyógyszerkeringés zavarása révén (lásd 4.9. szakasz).
Az MPA kiválasztása több szállítótól függ. A szerves aniont szállító polipeptidek (OATP) és a multirezisztenciával társult fehérje 2 (MRP2) részt vesznek az MPA szekréciójában; Az OATP, az MRP2 izoformák és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) transzporterek, amelyek társulnak az epeúti glükuronid kiválasztásával. Az 1-es fehérje, amely többszörös gyógyszerrezisztenciával (MDR1) társul, képes MPA-t is szállítani, de úgy tűnik, hogy hozzájárulása csak a felszívódási folyamathoz kapcsolódik. Az MPA és metabolitjai a vesében erősen kölcsönhatásba lépnek a szerves anionok vese transzportereivel.
Azonnal a transzplantáció utáni időszakban (2) 28-75% -kal magasabb, mint normál egészséges alanyoknál vagy enyhébb vesekárosodásban szenvedőknél. Az átlagos MPAG AUC 3-6-szor magasabb volt egyszeri adagolás után súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint enyhe vesekárosodásban szenvedőknél vagy normál egészséges egyéneknél. Ez a tény megfelel a vese MPAG kiválasztásának ismert módszerének. A mikofenolát-mofetil ismételt dózisú vizsgálatát súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végezték el. Nincsenek adatok súlyos vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő szív- vagy májátültetett betegekről.
Késés a vese graft működésében
Késleltetett vesetranszplantációs funkciójú betegeknél az MPA átlagos AUC (0-12 óra) összehasonlítható volt a transzplantált betegeknél, késleltetett transzplantációs funkcióval. Az átlagos plazma MPAG AUC (0-12 óra) 2-3-szor magasabb volt, mint transzplantált betegeknél, késleltetett transzplantációs funkció nélkül. Késleltetett vesetranszfunkciójú betegeknél a szabad frakciók és az MPA plazmakoncentrációja átmenetileg növekedhet. Úgy tűnik, hogy a Myfenax dózisának módosítása nem szükséges.
Májkárosodás
Alkoholos cirrhosisban szenvedő önkénteseknél az MPA glükuronidációs folyamata a májban kiderült
a máj parenchymás betegsége miatt viszonylag nem befolyásolja. A májbetegség hatása erre a folyamatra valószínűleg a betegség típusától függ. Azonban az epeutak érintettségének túlsúlyával járó májbetegségek, mint például az elsődleges epeúti cirrhosis, eltérő hatást mutathatnak.
A farmakokinetikai paramétereket 49 gyermek (2-18 éves) vesetranszplantált betegben értékelték, akik napi kétszer 600 mg/m2 dózisban kaptak orális mikofenolát-mofetilt. Ennél az adagnál az MPA AUC értékei hasonlóak voltak azoknál a felnőtt vesetranszplantált betegeknél mért értékekhez, akik napi kétszer 1 g mikofenolátot kaptak a transzplantáció után közvetlenül és későn. Az MPA AUC értékei a különböző korcsoportokban hasonlóak voltak a transzplantáció utáni és késői időszakban.
A mikofenolát-mofetil (≥ 65 év) farmakokinetikáját hivatalosan nem értékelték.
Orális fogamzásgátlót szedő betegek
Mikofenolát (naponta kétszer 1 g) és etinilösztradiolt (0,02-0,04 mg) és levonorgesztrelt (0,05-0,15 mg), dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gestodént (0,05-0,10 mg) tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók együttes vizsgálata 18 nőnél (akik nem kerültek transzplantációra és nem szedtek más immunszuppresszánsokat) 3 egymást követő menstruációs cikluson keresztül nem mutatták ki a mikofenolát klinikailag releváns hatását az orális fogamzásgátlók ovulációjának megelőzésére. A luteinizáló hormon (LH), a folliculotropin (FSH) és a progeszteron szérumszintje nem változott szignifikánsan. A mikofenolát-mofetil alkalmazása nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját (lásd még 4.5 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Kísérleti modellekben a mikofenolát-mofetil nem mutatott karcinogén hatást. A legmagasabb dózis beadása állatoknak a karcinogenitási vizsgálatokban körülbelül 2-3-szoros szisztémás expozíciót (AUC vagy Cmax) eredményezett azoknál a vesetranszplantált betegeknél, akiket a javasolt 2 g/nap klinikai dózisban és 1,3-2-szeres szisztémás expozícióban kaptak. AUC vagy Cmax) a szívátültetett betegeknél, akik az ajánlott napi 3 g klinikai adagot kapták.
Két genotoxicitási teszt (in vitro egér limfóma teszt és in vivo egér csontvelő mikronukleus teszt) kimutatta, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszóma-rendellenességeket okozhat. Ezek a hatások összefüggésben lehetnek a farmakodinamikai hatásmechanizmussal, azaz j. a nukleotidszintézis gátlásával az érzékeny sejtekben. A génmutációkra vonatkozó egyéb in vitro tesztek nem mutattak genotoxikus aktivitást.
A mikofenolát-mofetil legfeljebb 20 mg/kg/nap orális dózisban adva nem befolyásolta patkányok hím termékenységét. A szisztémás expozíció ebben az adagban a veseátültetett betegeknél a napi ajánlott 2 g/nap klinikai dózis 2-3-szorosa, szívátültetett betegeknél a napi 3 g-os ajánlott klinikai dózis 1,3-2-szerese. . Nőstény patkányokon végzett termékenységi és szaporodási vizsgálatokban a 4,5 mg/kg/nap orális dózis az első generációs utódokban anyai toxicitás nélkül fejlődési rendellenességeket (beleértve az anoftalmiat, az állkapocs elmaradását és a hydrocephalust) okozott. A szisztémás expozíció ebben az adagban körülbelül 0,5-szerese volt a veseátültetett betegeknél az ajánlott napi 2 g/nap klinikai dózisnak, és a szívátültetett betegeknél a napi 3 g-os ajánlott klinikai dózisnak kb. 0,3-szorosa volt. . Nem figyeltek meg a termékenységre vagy a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást nőknél és a következő generációnál sem.
Patkányokon és nyulakon végzett teratogenitási vizsgálatok magzati felszívódást és rendellenességeket jelentettek patkányokban 6 mg/kg/nap dózisban (beleértve az anoftalmiat, az állkapcsot és a hydrocephalust) és a nyulaknál 90 mg/kg/nap dózisban (beleértve a szív- és érrendszeri és veseelégtelenségeket, például a szív ektópiáját)., vese ektopia, rekeszizom és köldök sérv), anyai toxicitás bizonyítéka nélkül. A szisztémás expozíció ebben az adagban megközelítőleg megegyezett vagy kevesebb, mint a klinikai expozíció 0,5-szerese a napi 2 g ajánlott klinikai dózisnál vesetranszplantált betegeknél, és körülbelül a 0,3-szorosa a klinikai expozíciónak az ajánlott 3 g/nap klinikai dózisnál a szívátültetett betegek (lásd 4.6 pont).
A mycophenolate mofetil patkányokon, egereken, kutyákon és majmokon végzett toxikológiai vizsgálatokban a leginkább érintett szervek a hematopoietikus és a nyirokrendszerek voltak. Ezek a hatások olyan szisztémás expozíciónál jelentkeztek, amely a veseátültetett betegeknél a napi ajánlott 2 g/nap dózissal megegyező vagy annál kisebb volt. Az emésztőrendszeri mellékhatásokat kutyáknál figyelték meg szisztémás expozícióval, amely egyenlő vagy alacsonyabb, mint az ajánlott adag klinikai expozíciója. Majmoknál a gyomor-bél traktus és a vese dehidrációval kapcsolatos mellékhatásait is megfigyelték a legmagasabb dózisoknál (a szisztémás expozíció egyenlő vagy nagyobb, mint a klinikai expozíció). Úgy tűnik, hogy a mikofenolát-mofetil nem klinikai toxicitási profilja összhangban áll az emberi klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal. Ezek a vizsgálatok most olyan biztonsági adatokat szolgáltatnak, amelyek relevánsabb adatokat jelentenek az emberi populációra vonatkozóan (lásd 4.8 pont).