AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Nerlynx 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 40 mg neratinibnek megfelelő neratinib-maleátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Ovális, vörös színű filmtabletta, egyik oldalán „W104” jelzéssel. A tabletta mérete 10,5 mm x 4,3 mm, vastagsága 3,1 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Nerlynx korai stádiumú emlőrákban szenvedő felnőtt betegek elhúzódó adjuváns kezelésére javallt pozitív a hormonreceptorokra HER2 overexpresszióval/amplifikációval, akik kevesebb mint egy éve abbahagyták a trastuzumab alapú adjuváns terápiát.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Nerlynx-kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki tapasztalattal rendelkezik a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában.
A Nerlynx ajánlott adagja 240 mg (hat 40 mg-os tabletta) naponta egyszer, folyamatosan, egy éven át. A Nerlynxet étkezés közben kell bevenni, lehetőleg reggel. A betegeknek a trasztuzumab-kezelés leállítását követő egy éven belül meg kell kezdeniük a kezelést.
A dózis módosítása a mellékhatások miatt
A Nerlynx dózisának módosítása az egyéni biztonság és tolerálhatóság alapján javasolt. Egyes mellékhatások kezelése dózismegszakítást és/vagy dóziscsökkentést igényelhet az 1. táblázat, 2. táblázat, 3. táblázat és 4. táblázat szerint.
A Nerlynx alkalmazását fel kell függeszteni olyan betegeknél:
- ha nem képesek felépülni a kezeléssel összefüggő toxicitásból a 0–1.
- - olyan toxicitás esetén, amely három hétnél hosszabb késést eredményez a kezelésben, vagy
- olyan betegeknél, akik nem képesek tolerálni a napi 120 mg-os adagot.
Más klinikai helyzetek a klinikai javallatnak megfelelő dózismódosításhoz vezethetnek (pl. Elviselhetetlen toxicitás, tartósan fennálló 2. fokú mellékhatások stb.).
1. táblázat: A Nerlynx dózismódosítása a mellékhatások miatt
| Dózisszint | A Nerlynx adagja |
| Ajánlott kezdő adag | 240 mg ezt |
| Az első adag csökkentése | 200 mg ezt |
| Második adagcsökkentés | 160 mg ezt |
| Harmadik dóziscsökkentés | 120 mg ezt |
2. táblázat: A Nerlynx és a kezelés dózismódosítása - általános toxicitás *
| A toxicitás súlyossága † | Intézkedés |
| 3. fokozat | A kezelés abbahagyásától számított 3 héten belül hagyja abba a Nerlynx-et a felépülésig ≤1 fokozatig vagy a kiindulási értékig. Ezután folytassa a Nerlynx alkalmazását a következő alacsonyabb dózisszint mellett. Ha a 3. fokozatú toxicitás 3 héten belül nem javul, állítsa le végleg a Nerlynx alkalmazását. |
| 4. fokozat | A Nerlynx végleges abbahagyása. |
* A hasmenés és a hepatotoxicitás kezelésével kapcsolatos információk az alábbi 3. és 4. táblázatban találhatók
† A CTCAE v4.0 szerint
Hasmenés esetén az adag módosítása
A hasmenés kezelése megköveteli a hasmenés elleni gyógyszerek helyes alkalmazását, az étrend módosítását és a Nerlynx megfelelő adagjának módosítását. A Nerlynx hasmenés dózisának beállításához a 3. táblázat ad útmutatást.
3. táblázat: A hasmenés dózismódosítása
ULN = felső határ normál; ALT = alanin-aminotranszferáz
* A CTCAE v4.0 szerint
Az adag módosítása nem szükséges. 85 évesnél idősebb betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
A Nerlynx alkalmazása az emlőrák indikációjában nem releváns a gyermekpopulációban.
A Nerlynx orális alkalmazásra szolgál. A tablettákat egészben, lehetőleg vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni vagy feloldani, és étkezés közben kell bevenni, lehetőleg reggel (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttes alkalmazás a következő gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4/Pgp citokróm P450 izoform hatásos induktorai:
- karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (antiepileptikumok);
- Orbáncfű (Hypericum perforatum) (növényi gyógyszer);
- rifampicin (antimikobakteriális gyógyszer);
Mérsékelt CYP3A4/P-gp-gátlókkal történő együttes alkalmazás:
- flukonazol (gombaellenes);
- diltiazem, verapamil (kalciumcsatorna-blokkolók);
- eritromicin (antibiotikum).
Súlyos májkárosodás (Child-Pugh pontszám C).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hasmenés eseteiről számoltak be a Nerlynx-kezelés során (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hasmenés súlyos lehet és kiszáradással járhat.
A hasmenés általában a Nerlynx-kezelés első vagy második hetének elején jelentkezik, és megismétlődhet.
A betegeket arra kell utasítani, hogy kezdjék meg a hasmenéses profilaktikus kezelést az első Nerlynx adaggal, és rendszeresen hasmenjenek be a Nerlynx kezelés első 1-2 hónapjában, hogy biztosítsák a napi 1-2 ürítés titrálását.
Idős betegeknél (≥ 65 év) fokozott a veseelégtelenség és a kiszáradás kockázata, ami bonyolíthatja a hasmenést, ezért ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell.
Súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek
A súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri rendellenességekben szenvedő, hasmenésként jelentkező fő tünet nem szerepelt a pivotális vizsgálatban, ezért ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a dehidráció szövődményeinek kockázata, ha hasmenés alakul ki, és ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám C) 2,8-szoros a neratinib expozíció (lásd 5.2 pont).
Hepatotoxicitást jelentettek a Nerlynx-szel kezelt betegeknél. A májfunkciós teszt eredményeit ellenőrizni kell, beleértve az alanin-aminotranszferázt (ALT), az aszpartát-aminotranszferázt (AST) és a teljes bilirubint az 1. héten, majd az első 3 hónapban havonta, majd ezt követően 6 hetente a kezelés időtartama alatt vagy klinikailag indokolt esetben (lásd: 4.2. szakasz).
Olyan betegeknél, akiknél ≥ 3 fokozatú hasmenés alakul ki, és akiknek i. ban ben. folyadékokat, vagy akiknek a hepatotoxicitás jelei vagy tünetei vannak, például a fáradtság súlyosbodása, hányinger, hányás, sárgaság, fájdalom vagy érzékenység a jobb felső negyedben, láz, kiütés vagy eozinofília, a májfunkciós tesztek változásait kell értékelni. A hepatotoxicitás értékelése során frakcionált bilirubin és protrombin idő adatait is össze kell gyűjteni.
Bal kamrai funkció
A bal kamrai diszfunkció összefügg a HER2 gátlásával. Nem végeztek vizsgálatot a Nerlynx-ről alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) rendelkező betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében súlyos szívbetegség volt. A szívműködés ismert kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél végezzen szívmonitorozást, ideértve az LVEF-értékelést is, klinikailag indokolt esetben.
Protonpumpa gátlók, H2 receptor antagonisták és antacidok
Protonpumpa-gátlókkal (PPI) és H2-receptor antagonistákkal való együttes alkalmazás nem ajánlott. Ha a beteg antacidot szed, a Nerlynx és az antacid beadása között legalább 3 órás időköznek kell eltelnie.
A neratinib terhes nőknek történő alkalmazásakor magzati károsodást okozhat (lásd 4.6 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
A Nerlynx a bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességeivel jár. A tünetekkel járó bőr- és bőr alatti szövetbetegségben szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont).
Egyidejű kezelés CYP3A4 és P-gp inhibitorokkal
Erős CYP3A4 és P-gp inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell a neratinib fokozott expozíciójának kockázata miatt (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A Nerlynx-kezelés alatt nem szabad grapefruitlevet fogyasztani (lásd 4.5 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más anyagok hatása a neratinibre
240 mg neratinib egyszeri orális adagjának együttadása ketokonazol (400 mg naponta egyszer, 5 napig) - egy erős CYP3A4/Pgp inhibitor - jelenlétében növelte a neratinib szisztémás expozícióját. A neratinib Cmax 3,2-szeres és az AUC 4,8-szoros volt, ha ketokonazollal együtt adták, mint a neratinib önmagában.
Kerülni kell az erős CYP3A4/Pgp inhibitorok (például atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, telitromicin és vorikonazol) egyidejű alkalmazását. A grapefruit vagy a grapefruit juice szintén növelheti a neratinib plazmakoncentrációját, ezért kerülni kell.
Protonpumpa gátlók, H2 receptor antagonisták és antacidok
A neratinib oldhatósága pH-függő. Kerülni kell a gyomor pH-ját növelő anyagokkal történő egyidejű kezelést, mivel ez csökkentheti a neratinib oldhatóságát és felszívódását. Egyszeri 240 mg neratinib dózis lansoprazollal kombinálva akár 70% -kal is csökkentette az AUC-t. Protonpumpa-gátlókkal (PPI) és H2-receptor antagonistákkal való együttes alkalmazás nem ajánlott. A Nerlynxet és az antacidokat legalább 3 órás különbséggel kell beadni.
A CYP3A4/Pgp erős induktora, a 600 mg rifampicin ismételt adagjának együttes alkalmazását követően a neratinib expozíció jelentősen csökkent, átlagértéke 24, illetve 24% volt. A referenciaértékek 13% -a (önmagában a neratinib beadása) Cmax és AUC esetén.
Kerülni kell a neratinib egyidejű alkalmazását a CYP3A4/Pgp erős induktoraival (például fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy orbáncfű/Hypericum perforatum tartalmazó növényi készítményekkel).
A neratinib hatása más anyagokra
Jelenleg nem ismert, hogy a Nerlynx csökkenti-e a szisztémás hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémás hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek szintén alkalmazniuk kell a fogamzásgátló gát módszerét (lásd 4.6 pont).
Mellrák rezisztencia fehérje inhibitorok
Az in vitro vizsgálatok szerint a neratinib kissé gátolhatja az emlőrák rezisztencia fehérjét (BCRP). BCRP szubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A BCRP-gátlókkal (például rozuvasztatinnal és szulfaszalazinnal) kezelt betegeket szorosan ellenőrizni kell.
In vitro vizsgálatokban a neratinib a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátok inhibitora. Egészséges alanyokban a digoxin 54% -kal és az AUC 32% -kal növelte a 240 mg neratinib többszöri orális dózisának együttes alkalmazását, összehasonlítva a csak digoxinnal végzett expozícióval. A digoxin clearance-értékei megegyeztek a digoxin és a digoxin pol és neratinib együttes beadása után. Kimutatták, hogy a neratinib gátló hatása elsősorban a gyomor-bél traktus P-gp aktivitására összpontosul az preszisztémás gátlás eredményeként. A neratinib digoxinnal való ilyen szisztémás kölcsönhatása klinikailag releváns lehet a keskeny terápiás ablakkal rendelkező P-gp szubsztrátok (pl. Dabigatran, digoxin és fexofenadin) esetében. Szorosan figyelemmel kell kísérni azokat a betegeket, akiket egyidejűleg olyan terápiás szerekkel kezelnek, amelyek metabolizmusa a gyomor-bél traktusban P-gp szubsztrátokat tartalmaz.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Állatkísérletek eredményei alapján a neratinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják be. A nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Nerlynx szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 1 hónapig. Ezért a fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlókat kell használniuk a Nerlynx szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 1 hónapig.
Jelenleg nem ismert, hogy a neratinib csökkenti-e a szisztémás hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért azoknak a nőknek, akik szisztémás hormonális fogamzásgátlókat használnak, szintén alkalmazniuk kell a fogamzásgátló gát módszerét.
A férfiaknak a fogamzásgátló gátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után 3 hónapig.
Nincsenek adatok a Nerlynx terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletekben kimutatták a magzat embrió-magzati letalitását és morfológiai rendellenességeit (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A Nerlynx terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a nő klinikai állapota megköveteli a neratinib-kezelést.
Ha a neratinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a Nerlynx-kezelés alatt, tájékoztatni kell a beteget a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról.
Nem ismert, hogy a neratinib kiválasztódik-e az anyatejbe. Nem lehet kizárni a szoptatott csecsemők kockázatát. Miután figyelembe vettük a Nerlynx-kezelés fontosságát az anya számára és a szoptatás előnyeit a gyermek számára, döntést kell hozni a szoptatás vagy a Nerlynx-kezelés leállításáról.
Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat nőstényekkel és férfiakkal. 12 mg/kg/nap dózisig nem figyeltek meg szignifikáns változást a termékenységi paraméterekben hím és nőstény patkányokban (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Nerlynx kisebb vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neratinib mellékhatásai miatt fáradtságról, szédülésről, dehidrációról és szinkopról számoltak be. A páciens klinikai állapotát figyelembe kell venni, amikor felmérjük a páciens képességét az ítélőképességet, motoros vagy kognitív képességet igénylő feladatok végrehajtására.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
Bármely fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (93,6%), hányinger (42,5%), fáradtság (27,3%), hányás (26,8%), hasi fájdalom (22,7%), kiütés (15, 4%), csökkent étvágy (13,7%), felső hasi fájdalom (13,2%), szájgyulladás (11,2%) és izomgörcsök (10,0%).
A leggyakoribb 3-4. Fokú mellékhatások a hasmenés (3. fokozat 36,9% és a 4. fokozat 0,2%) és a hányás (3. fokozat 3,4% és a 4. fokozat 0,1%) voltak.
A súlyos mellékhatások között hasmenés (1,9%), hányás (1,3%), dehidráció (1,1%), hányinger (0,5%), emelkedett alanin-aminotranszferáz (0,4%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (0,4%), hasi fájdalom (0,3) %), fáradtság (0,3%) és csökkent étvágy (0,2%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat 1710 beteg összesített adatai alapján sorolja fel a neratinibnél megfigyelt mellékhatásokat.
A gyakoriság osztályozásához a frekvencia kifejezést és az orvosi terminológia szempontjából a MedDRA szerv-szervrendszert használták:
Nagyon gyakori (≥ 1/10)
Úgy tűnt, hogy a Neratinib 10 µM-nál gátolja a BCRP kiáramló transzportert. A Neratinib nem mutatott gátló aktivitást az abszorpciós transzporterek, az OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 és OCT2 ellen, a jelentett IC50-értékek> A neratinib gátló aktivitást mutatott az OCT1 abszorpciós transzporteren, az IC50 értéke 2,9 µM.
A neratinibet elsősorban a máj mikroszómáiban metabolizálja a CYP3A4, és kisebb mértékben a flavintartalmú monooxigenáz (FMO).
A metabolitok előzetes profilozása az emberi plazmában azt jelzi, hogy orális beadás után a neratinib CYP3A4-en keresztül oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A keringő metabolitok közé tartozik a neratinib-piridin-N-oxid (M3), az N-dezmetil-neratinib (M6), a neratinib-dimetil-amin-N-oxid (M7), valamint a hidroxil-neratinib-N-oxid és a neratinib-bisz-N-oxid (M11) nyomai. A neratinib a legfontosabb plazmakomponens, és a metabolitok (M3, M6, M7 és M11) szisztémás expozíciója a neratinib orális beadása után 10-33% -kal alacsonyabb, mint egészséges egyéneknél az alapvegyület expozíciója. A neratinib M3, M6, M7 és M11 metabolitjai hasonló hatásokat mutattak, mint a neratinib, akár in vitro enzimvizsgálatokban (kötési vizsgálatok), akár az ERBB1, ERBB2 (HER2) és ERBB4 expresszáló sejtek elleni sejtvizsgálatokban.
A neratinib egyszeri dózisa után a betegek átlagos látszólagos felezési ideje 17 óra volt.
A neratinib főleg a széklettel ürül
Miután egyszeri, radioaktívan jelzett belsőleges oldatot 200 mg neratinib-szel bevittek, a beadott dózis 97,1% -a ürülékben, 1,1% -a pedig vizeletben került elő. Az elimináció gyors és teljes volt, a legtöbb radioaktív anyag (61%) 96 órán belül, 98% pedig 10 nap múlva regenerálódott. Nem ismert, hogy változatlan gyógyszer vagy metabolitok választódnak-e ki.
Vesekárosodás
Farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő vagy dialízis alatt álló betegeknél nem végeztek. A populáció farmakokinetikai modellezése kimutatta, hogy a kreatinin-clearance nem magyarázza a betegek közötti változékonyságot, ezért enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.
Májkárosodás
A neratinibet nagymértékben metabolizálja a máj. Rák nélküli, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh-pontszám C), a neratinib clearance-e 36% -kal csökkent, a neratinib-expozíció pedig körülbelül háromszorosára nőtt az egészséges önkéntesekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A klinikai vizsgálatok során nem észlelt, de állatokon megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a klinikai felhasználás szempontjából releváns expozíciónál:
A Nerlynx nem volt klastogén vagy mutagén egy genotoxicitási vizsgálat standard sorozatában.
Az M3, M6, M7 és M11 neratinib metabolitok negatívak az in vitro genotoxicitási vizsgálatok standard sorozatában.
A Tg.rasH2 transzgénikus egereken végzett 6 hónapos karcinogenitási vizsgálat és a patkányokon végzett 2 éves adatok nem mutattak rá karcinogén potenciált.
Nyulaknál nem figyeltek meg a párzást vagy a vemhességet, de embrió-magzati letalitást és magzati morfológiai rendellenességeket (pl. Ívelt fej, a kamrák dilatációja és az elülső fontanellák deformációja, valamint az elülső és/vagy hátsó fontanellák megnagyobbodása) figyeltek meg. dózisban klinikailag relevánsnak tekinthető.