AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Baraclude 0,5 mg filmtabletta
Baraclude 1 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Baraclude 0,5 mg filmtabletta
Minden tabletta 0,5 mg entekavirt tartalmaz (monohidrát formájában).
Baraclude 1 mg filmtabletta
Minden tabletta 1 mg entekavirt tartalmaz (monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyagok
Minden 0,5 mg filmtabletta 120,5 mg laktózt tartalmaz. Minden 1 mg filmtabletta 241 mg laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Baraclude 0,5 mg filmtabletta
Fehér vagy törtfehér, háromszög alakú tabletta, egyik oldalán „BMS”, másikon „1611” felirattal.
Baraclude 1 mg filmtabletta
Rózsaszín, háromszög alakú tabletta egyik oldalán „BMS”, a másikon „1612” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Baraclude krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kezelésére javallt (lásd 5.1 pont) felnőtteknél:
• kompenzált májbetegség esetén, aktív vírusreplikáció, tartósan magas szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szint és aktív gyulladás és/vagy májfibrózis szövettani bizonyítéka esetén.
• dekompenzált májbetegségben (lásd 4.4 pont)
Mind a kompenzált, mind a dekompenzált májbetegségben ez a javallat nukleozidot nem kezelő, HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív HBV-fertőzésben szenvedő betegek klinikai vizsgálatain alapul. A lamivudin-refrakter hepatitis B-ben szenvedő betegeknél lásd a 4.2, 4.4 és 5.1 pontokat.
Súlyosbodások a kezelés abbahagyása után: A hepatitis B akut exacerbációját jelentették olyan betegeknél, akik abbahagyták a hepatitis B terápiát, beleértve az entekavir terápiát is (lásd 4.4 pont). Nukleozidot nem kezelő betegeknél végzett vizsgálatokban az ALT emelkedés (> 10-szeres ULN és> 2-szeres kiindulási érték [minimális kiindulási érték vagy az utolsó mérés az adagolási intervallum végén]) az entekavirral kezelt betegek 6% -ában és a betegek% -ában fordult elő. lamivudinnal kezelték. Az entekavirral kezelt, előzetes nukleozid-kezelés nélküli betegeknél az ALT-emelkedés megjelenésének medián ideje 23-24 hét volt, és HBeAg-negatív betegeknél az ALT-emelkedés 86% (24/28) fordult elő. A lamivudin-refrakter betegekkel végzett vizsgálatokban, amelyekben csak korlátozott számú beteget figyeltek meg, az ALT emelkedése az entekavirral kezelt betegek 11% -ánál fordult elő a kezelés utáni követés során, és nem fordult elő lamivudinnal kezelt betegeknél.
A klinikai vizsgálatok során az entekavir-kezelést abbahagyták, amikor a betegek előre meghatározott választ kaptak. Ha a kezelést a kezelésre adott választól függetlenül abbahagyják, a kezelés után az ALT éles emelkedésének előfordulása magasabb lehet.
d. Gyermekpopuláció
Az entekavir biztonságossága az ULN 2–10-szerese és az alapérték> 2-szerese közötti gyermekkorú gyermekeknél, és a betegek 1% -ánál az ALT-szint>> 2-szerese volt az alapértéknek, az összes bilirubin értéke> 2-szerese az ULN-nek és> 2-szerese az ULN. alapértékek. Az albumin szintje az alapérték háromszorosa 10% -nál és a vérlemezkék 65 évnél).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakemberek kötelesek jelenteni a feltételezett mellékhatásokat az V. mellékletben meghatározott nemzeti jelentési rendszeren keresztül.
4.9 Túladagolás
Az entekavir túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok a betegek körében korlátozottak. Egészséges alanyok, akik napi 20 mg-ot kaptak 14 napig, és egyszeri, legfeljebb 40 mg-os dózisokat, nem tapasztaltak váratlan mellékhatásokat. Túladagolás esetén a beteget ellenőrizni kell a toxicitás jelei ellen, és szükség esetén szokásos szupportív kezelést kell bevezetni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok
ATC kód: J05AF10
A cselekvés mechanizmusa: Az entekavir, az anti-HBV polimeráz aktivitású guanozin nukleozid analógja hatékonyan foszforilálódik aktív trifoszfát (TP) formává, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra. A természetes szubsztráttal, a deoxiguanozin TP-vel való versengés révén az entekavir-TP funkcionálisan gátolja 3 víruspolimeráz aktivitást: (1) a HBV-polimeráz alapozása, (2) a DNS negatív szálának reverz transzkripciója a pregenomikus mediátor RNS-ből, és (3) a pozitív HBV-szál, DNS. Az entekavir-TP Ki (gátlási állandója) a HBV DNS-polimeráz esetében 0,0012 μM. Az entekavir-TP gyenge inhibitora az α, β és δ celluláris DNS-polimerázoknak, Ki értéke 18-40 μM. Ezenkívül a magas entekavir-expozíciónak nem volt szignifikáns káros hatása a polimeráz γ-ra vagy a mitokondriális DNS-szintézisre HepG2 sejtekben (Ki> 160 μM).
Vírusellenes aktivitás: Az entekavir vad típusú HBV-vel transzfektált humán HepG2 sejtekben 0,004 μmol/l koncentrációban gátolta a HBV DNS szintézist (50% -os csökkenés, EC50). Az LVD-rezisztens HBV (rtL180M és rtM204V) elleni entekavir átlagos EC50 értéke 0,026 μmol/l (0,010 - 0,059 μmol/l tartomány). Az adefovirral szembeni rezisztenciát kódoló rekombináns vírusok az rtN236T vagy az rtA181V iránt teljesen érzékenyek maradtak az entekavirra.
Az entekavir gátló aktivitásának elemzése laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok paneljével szemben, sejttípusok és vizsgálati körülmények felhasználásával 0,050 és> 10 µmol/l közötti EC50 értékeket eredményezett; alacsonyabb EC50-értéket regisztráltak, amikor a vizsgálatban csökkent vírusszintet alkalmaztak. Sejtkultúrában az M184I szubsztitúcióhoz mikromoláris koncentrációban kiválasztott entekavir megerősítette a gátló nyomást magas entekavir koncentráció mellett. Az M184V szubsztitúciót tartalmazó HIV-variánsok kimutatták az entekavir iránti érzékenységet (lásd 4.4 pont).
Sejtkultúrában végzett HBV-vel végzett kombinált vizsgálatokban az abakavir, didanozin, lamivudin, sztavudin, tenofovir vagy zidovudin nem antagonizálta az entekavir anti-HBV aktivitását széles koncentrációtartományban. HIV vírusellenes vizsgálatokban az entekavir mikromoláris koncentrációban nem antagonizálta az anti-HIV aktivitást e hat NRTI vagy emtricitabin sejttenyészetében.
Ellenállás a sejttenyészetben: a vad típusú HBV-vel összehasonlítva az rtM204V és rtL180M szubsztitúciókat tartalmazó LVD-rezisztens vírusok a reverz transzkriptázon belül 8-szor csökkent érzékenységet mutatnak az entekavirra. További rtT184, rtS202 vagy rtM250 változásokat okozó további ETVr aminosavak beépítése csökkenti az entekavir-érzékenységet a sejttenyészetben. A klinikai izolátumokban talált szubsztitúciók (rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I és/vagy rtM250I, L vagy V) 16–741-szeres csökkenést eredményeztek a entekavir a vad típusú vírushoz képest. Az rtL180M-t és az rtM204V-t és az rtA181C aminosav-szubsztitúciót tartalmazó lamivudin-rezisztens törzsek 16–122-szeres csökkenést eredményeztek a fenotípusok entekavirral szembeni érzékenységében. Az rtT184, rtS202 és rtM250 maradékoknál az ETVr szubsztitúciók önmagukban csak mérsékelten befolyásolják az entekavir érzékenységet, és több mint 1000 betegszekvencia mintában LVDr szubsztitúciók hiányában nem figyelték meg őket. A rezisztenciát a megváltozott HBV reverz transzkriptázhoz való csökkent kötődés közvetíti, a rezisztens HBV pedig alacsonyabb replikációs képességet mutat a sejttenyészetben.
Klinikai tapasztalat: Az előnyök igazolása szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai válaszokon alapszik 48 hetes kezelés után aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban 1633 krónikus hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő felnőttnél, a vírus replikációjának és a kompenzált májbetegségnek a bizonyítékain. Az entekavir biztonságosságát és hatékonyságát 191 HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, valamint 68 HBV-vel és HIV-vel együtt fertőzött betegen végzett klinikai vizsgálatban is értékelték.
Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban a szövettani javulást a Knodell necroticus gyulladás pontszámában a kiindulási értékhez viszonyítva ≥ 2 pontos csökkenésként határozták meg, anélkül, hogy a Knodell fibrózis pontszám romlana. A Knodell-pontszámban a bazális fibrózis pontszám 4-et (cirrhosis) mutató betegek válaszai összehasonlíthatók voltak voltak az összes hatással az összes hatékonysági kimenetel mértékében (minden betegnél kompenzált májbetegség volt). A kiindulási érték magas Knodell-nekrózis-gyulladás-index pontszáma (> 10) nagyobb szövettani javulással járt előzetes nukleozid-kezelés nélküli betegeknél. A bazális ALT szintek ≥ 2-szerese az ULN és a bazális HBV DNS-értéke ≤ 9,0 log10 kópia/ml magasabb virológiai válaszhoz kapcsolódtak (48. hét, HBV DNS 6–12 év és> 12–80