AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
30 mg filmtablettát vett be
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 30 mg apremilasztot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag
Minden filmtabletta 171 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Bézs színű, 30 mg filmtabletta gyémánt alakban, 12 mm hosszú, egyik oldalán „APR”, a másik oldalán „30” véséssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Otezla önmagában vagy a betegséget módosító antireumatikus gyógyszerekkel (DMARD) kombinálva, aktív pszoriázisos ízületi gyulladás (PsA) kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknél a válasz nem volt megfelelő, vagy akik intoleránsak voltak a korábbi DMARD-kezelésre (lásd 5.1 pont).
Az Otezla mérsékelt vagy súlyos krónikus fokális pikkelysömör kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akik más szisztémás terápiákra, köztük a ciklosporinra, a metotrexátra vagy a pszoralenre és az ultraibolya-A sugárzásra (PUVA) nem reagáltak, vagy amelyek ellenjavallt, vagy intoleránsak.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az Otezla kezelést a pikkelysömör és a pikkelysömör ízületi gyulladásának diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakembernek kell elkezdenie.
Az apremilast ajánlott adagja napi kétszer 30 mg, szájon át, reggel és este, körülbelül 12 órás különbséggel, függetlenül az ételtől. Az alábbi 1. táblázat szerinti kezdeti titrálásra van szükség: A kezdeti titrálás után nincs szükség újratitrálásra.
1. táblázat: A dózis titrálásának ütemezése
6. Nap és másnap
* DOP - reggel; * POP - este
Ha a betegek elmulasztanak egy adagot, a következő adagot a lehető leghamarabb kell beadni. Ha már közel van a következő adag beadásának ideje, a kimaradt adagot nem szabad beadni, és a következő adagot a megfelelő időpontban kell beadni.
A sarkalatos vizsgálatok során a legnagyobb javulást a kezelés első 24 hetében tapasztalták. Ha a beteg 24 hét elteltével nem mutat terápiás előnyöket, a kezelést újra kell értékelni. A beteg kezelésre adott válaszát rendszeres időközönként értékelni kell. Klinikai tapasztalat 52 hét után nem áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).
Speciális betegcsoportok
Ezeknél a betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8 és 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az apremilaszt adagját napi egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni (a Cockcroft és Gault képlet alapján becsült kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc). A kezdeti dózistitráláshoz ebben a csoportban az apremilasztot csak az 1. táblázatban felsorolt reggeli rend szerint kell titrálni, és a délutáni adagokat el kell hagyni (lásd 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Az apremilast biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekeknél nem igazolták. Nincs elérhető adat.
Az Otezla orális alkalmazásra szolgál. A filmtablettákat egészben kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malaszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Az apremilast szedése alatt fokozott a mentális rendellenességek, például az álmatlanság és a depresszió kockázata. Az öngyilkossági gondolatok és magatartás, beleértve az öngyilkosságot is, a forgalomba hozatalt követően tapasztaltak olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében depresszió volt vagy anélkül (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg korábbi vagy jelenlegi pszichiátriai tünetekről számol be, vagy ha már más pszichiátriai mellékhatásokkal kezelik, az apremilast-kezelés megkezdéséhez vagy folytatásához alapos előny-kockázat felmérés szükséges. A betegeket és gondozóikat fel kell hívni arra, hogy értesítsék a felíró orvost a viselkedés, a hangulat és az öngyilkossági gondolatok bármilyen változásáról. Ha a páciensnek új pszichiátriai tünetei vannak vagy a régi tünetek súlyosbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet fordul elő, akkor ajánlott az apremilast-kezelést abbahagyni.
Súlyos vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Otezla adagját napi egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Alsúlyos betegek
A kezelés kezdetén alulsúlyozott betegek testtömegét rendszeresen ellenőrizni kell. Megmagyarázhatatlan és klinikailag jelentős súlycsökkenés esetén ezeket a betegeket háziorvosnak kell megvizsgálnia, és mérlegelni kell a kezelés abbahagyását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A hatásos citokróm P450 3A4 enziminduktor (CYP3A4), a rifampicin együttes alkalmazása az apremilaszt szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezte, ami az apremilaszt hatékonyságának elvesztését eredményezheti. Ezért erős CYP3A4 enziminduktorok (pl. Rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin és orbáncfű) alkalmazása apremilaszt mellett nem ajánlott. Az apremilaszt többszöri rifampicin-dózissal történő együttes alkalmazása az apremilaszt koncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) körülbelül 72% -os, illetve 43% -os csökkenését eredményezte. Az apremilast expozíció csökken, ha erős CYP3A4 induktorokkal (pl. Rifampicin) adják együtt, és csökkent klinikai választ eredményezhet.
A klinikai vizsgálatok során az apremilasztot topikális terápiával (beleértve a kortikoszteroidokat, kátrányos sampont és szalicilsav hajtermékeket) és UVB fényterápiával együtt alkalmazták.
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást a ketokonazol és az apremilaszt között. Az Apremilast együtt adható egy erős CYP3A4 gátlóval, például ketokonazollal.
Psoriasisos ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat az apremilaszt és a metotrexát között. Az Apremilast együtt adható metotrexáttal.
Nem figyeltek meg farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat az apremilaszt és az etinilösztradiolt és norgestimát tartalmazó orális fogamzásgátlók között. Az Apremilast orális fogamzásgátlókkal együtt adható.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt a terhesség megelőzése érdekében.
Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az apremilaszt terhes nőkön történő alkalmazásáról.
Az Apremilast terhesség alatt ellenjavallt. Az apremilast terhességre gyakorolt hatása magában foglalta az embrió-magzat elvesztését egerekben és majmokban, valamint csökkentette a magzati súlyt és késleltette az egerek csontosodását a jelenleg ajánlott maximális emberi dózisnál magasabb dózisoknál. A klinikai expozíció 1,3-szorosánál nem figyeltek meg ilyen hatásokat állatokon (lásd 5.3 pont).
Az Apremilast-t kimutatták a szoptató egerek tejében (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy az apremilaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott csecsemő kockázata, ezért az apremilast nem alkalmazható szoptatás alatt.
Nem állnak rendelkezésre emberi termékenységi adatok. Az egereken végzett állatkísérletek során a hím egereknél nem figyeltek meg káros hatást a termékenységre a háromszoros klinikai expozíciós szintnél, a nőknél pedig az 1-szeres klinikai expozíciós szintnél. A preklinikai termékenységi adatokat lásd az 5.3 pontban.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Otezla nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A III. Fázisú klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a gyomor-bélrendszeri rendellenességek voltak, beleértve a hasmenést (15,7%) és a hányingert (13,9%). Ezek a GI-vel kapcsolatos mellékhatások többnyire enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, a hasmenés 0,3% -a és az émelygés 0,3% -a volt súlyos. Ezek a mellékhatások többnyire a kezelés első 2 hetében jelentkeztek, és általában 4 héten belül megszűntek. Egyéb leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (8,4%), a fejfájás (7,9%) és a feszültséges fejfájás (7,2%) voltak. Összességében a legtöbb mellékhatást enyhe vagy közepesen súlyosnak tekintették.
A kezelés első 16 hetében a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (1,7%) és az émelygés (1,5%) voltak. A mellékhatások általános előfordulása alacsony volt, és nem mutatott összefüggést egy adott szisztémás szervvel.
Az apremilaszt klinikai vizsgálatai során nem túl gyakran észleltek túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.3 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az apremilaszttal kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatásokat az alábbiakban felsoroljuk szervrendszerenként (SOC) és az összes mellékhatás gyakorisága szerint. Az egyes SOC és gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.
A mellékhatásokat az apremilast klinikai fejlesztési program adatai alapján határozták meg. A mellékhatások gyakorisága azokról a csoportokról számoltak be, amelyek az apremilasztot kapták négy, III. Fázisú vizsgálatban (PsA) (n = 1945), vagy két, III. ).
A gyakoriságok a következők: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - a
Placebo
+/ -
DMARD
N = 168
Apremilast
30 mg naponta
+/ -
DMARD
N = 168
Placebo
+/ -
DMARD
N = 159
Apremilast
30 mg naponta
+/ -
DMARD
N = 162
Placebo
+/ -
DMARD
N = 169
Apremilast
30 mg naponta
+/ -
DMARD
N = 167
Placebo
+/ -
DMARD
N = 496
Apremilast
30 mg naponta
+/ -
DMARD
N = 497
ACR 20 a
16. hét
ACR 50
16. hét
ACR 70
16. hét
* p ≤ 0,01 apremilast vs. placebo
** p ≤ 0,001 apremilast vs. placebo
és N a randomizált és kezelt betegek száma.
1. ábra Az ACR 20/50/70 válaszadók aránya az 52. hétig a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatok összesített elemzésében (NRI *)
* NRI: A nem válaszadók imputációja. Azokat a személyeket, akik idő előtt abbahagyták az idő előtt, és azokat, akik nem rendelkeztek elegendő adattal a reakció állapotának végleges meghatározásához az adott időpontban, nem válaszadóknak kell tekinteni
A kezdetben napi kétszer 30 mg apremilast-kezelésre randomizált 497 beteg közül 375 (75%) az 52. héten még mindig kezelést kapott. Ezekben az ACR 20/50/70 betegeknél a válasz az 52. héten 57%, 25% és 11% volt.
Az apremilast csoportban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak és nem kaptak egyidejűleg DMARD-ot, beleértve az MTX-et is. Korábban DMARD-okkal vagy apremilaszttal kezelt biológiai szerekkel kezelt betegek nagyobb ACR 20 választ kaptak a 16. héten, mint a placebót szedők.
Hasonló ACR válaszokat figyeltek meg a PsA különböző altípusaiban, beleértve a DIP-t is. A mutáns artritiszben és a domináns spondylitis altípusokban szenvedő betegek száma túl kicsi volt ahhoz, hogy lehetővé tegyék a szignifikáns értékelést.
A PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 esetében a 28 C-reaktív fehérje (CRP) betegség-aktivitási skálájának (DAS) javulását figyelték meg, és nagyobb volt azoknál a betegeknél, akik módosított PsA válasz-kritériumot (PsARC) értek el az apremilaszthoz képest. csoportban placebóval a 16. héten (nominális p-érték 75, n (%)
sPGA d nettó vagy minimum, n (%)
PASI 50, n (%)
PASI 90, n (%)
A BSA százalékos változása e (%) átlag ± SD
-6.9
± 38,95
-47,8 ± 3
8.48
-6.1
± 47,57
-48.4
± 40,78
VAS változás viszketés f (mm), átlag ± SD
-7.3
± 27,08
-31.5
± 32,43
-12.2
± 30,94
-33.5
± 35,46
DLQI g változás, átlagos érték ±SD
-2.1
± 5,69
-6.6
± 6,66
-2.8
± 7,22
-6.7
± 6,95
Az SF-36 MCS h változása, átlag ± SD
-77,7 ± 20,30
-69,7 ± 24,23
-88 ± 8.30
-76,7 ± 13,42
-80,5 ± 12,60
-74,4 ± 18,91
A DLQI változása a kiindulási értékhez képest, átlag ±SD a
-8,3 ± 6,26
-7,8 ± 6,41
-8,9 ± 6,68
-7,7 ± 5,92
-7,8 ± 5,75
-7,5 ± 6,27
A PGA fejbőr pikkelysömörében (ScPGA) szenvedő személyek aránya 0 vagy 1, n/N (%) b
és magában foglalja azokat az alanyokat, akik a 30. héten ismét randomizáltak voltak az APR 30-hoz, a kiindulási ponttal és a nyomon követéssel a tanulmányi héten.
b N az enyhe vagy nagyobb fejbőr pikkelysömörrel rendelkező betegeknél alapul, akiket a 32. héten újra randomizáltak APR 30-ba, két naponta. Azok a személyek, akiknek hiányoztak az adataik, nem válaszoltaknak (nem válaszadók).
Az ESTEEM 1-ben az 52. héten a betegek körülbelül 61% -ának PASI-75 válasza volt, akiket a 32. héten újra randomizáltak az apremilastra. Azokból a betegekből, akik legalább a PASI-75 választ elérték, és akiket a 32. héten randomizáltak a placebo csoportba, 11,7% -uk ért el PASI-75 választ az 52. héten a randomizált fokozatos kivonási szakaszban. A PASI-75 válasz elvesztésének medián ideje a placebóra randomizált betegek között 5,1 hét volt.
Az ESTEEM 2-ben az 52. héten a betegek körülbelül 80,3% -ának volt PASI-50 válasza, akiket a 32. héten újra randomizáltak az apremilasztra. A legalább PASI-50 választ elérő betegek közül, akiket a 32. héten újra randomizáltak a placebo csoportba, 24,2% -uk ért el PASI-50 választ az 52. héten. A PASI 50% -os javulásának elvesztésének medián ideje a 32. héten 12,4 hét volt.
A randomizált kezelés megszakítása után a 32. héten az ESTEEM 1-ben szenvedő betegek körülbelül 70% -a és az ESTEEM 2 betegek 65,6% -a ért el PASI-75 (ESTEEM 1) vagy PASI-50 (ESTEEM 2) választ az apremilast újrakezdése után. A vizsgálat megtervezése miatt az újbóli kezelés időtartama változó volt, és 2,6 és 22,1 hét között mozgott.
Az ESTEEM 1 vizsgálatban a kiinduláskor az apremilast csoportba randomizált betegek, akik a 32. héten nem érték el a PASI-75 választ, egyidejűleg helyi terápiát és/vagy UVB fototerápiát vehettek igénybe a 32. és 52. hét között. Ezen betegek 12% -a ért el PASI-75 választ az 52. héten az apremilaszt helyi és/vagy fototerápiával kombinálva.
Az ESTEEM 1 és az ESTEEM 2 csoportban a 16. héten a köröm pikkelysömörében szignifikáns javulást (javulást) figyeltek meg a köröm pikkelysömör súlyossági indexének (NAPSI) átlagos százalékos változásával mérve az alapszinttől az apremilasttal kezelt betegeknél a betegekhez képest placebo (p 50 µm), de klinikailag releváns P-glikoprotein (P-gp) által közvetített gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók.
In vitro az apremilaszt csekély mértékben vagy egyáltalán nem gátolja (szerves anion transzporter (OAT) 1 és OAT3, szerves kation transzporter (OCT) 2, szerves anion transzport polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3 vagy rákrezisztencia fehérje). emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP), és nem szubsztrátja ezeknek a transzportereknek. Ezért nem valószínű a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, ha az apremilastot olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai vagy gátlói.
Az apremilaszt plazma-clearance-e egészséges egyéneknél átlagosan körülbelül 10 l/h, végleges eliminációs felezési ideje körülbelül 9 óra. A radioaktívan jelzett apremilaszt orális beadása után a radioaktivitás 58% -a a vizeletben, 39% -a a székletben nyerhető ki, a radioaktív dózis körülbelül 3% -a ürül apremilaszt formájában a vizelettel és 7% -a a széklettel.
Az Apremilast-ot fiatal és idősebb egészséges egyéneknél értékelték. Az időskorúak (65 és 85 év közötti) expozíciója 13% -kal magasabb AUC-ban és 6% -kal magasabb az apremilast Cmax-ban, mint fiatal betegeknél (18-55 éves). Klinikai vizsgálatokból csak korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre 75 évesnél idősebb személyeknél. Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Vesekárosodás
Az apremilaszt farmakokinetikájában nincs szignifikáns különbség az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és az összehasonlítható egészséges alanyok között (mindegyik N = 8). Az eredmények megerősítik, hogy enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb, mint 30 ml/perc/1,73 m 2 vagy CLcr Kapcsolat Használati feltételek Súgó Visszajelzés Adatvédelmi sütik