egészséges donorokban

AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Ratiograstim 30 millió NE/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció vagy infúzió milliliterenként 60 millió nemzetközi egység [MIU] (600 µg) filgrasztimot tartalmaz.

Minden előretöltött fecskendő 30 millió NE (300) g) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban vagy infúzióban. .

A filgrasztimot (rekombináns humán metionil granulocita kolónia stimuláló faktor) rekombináns DNS technológiával állítják elő Escherichia coli K802-ben.

Ismert hatású segédanyag

Az oldat milliliterenként 50 mg szorbitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ratiograstim javallt a neutropenia időtartamának lerövidítésére és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére azoknál a betegeknél, akik rosszindulatú daganatok (kivéve a krónikus myeloid leukémia és myelodysplasticus szindróma) miatt citotoxikus kemoterápiát kapnak, valamint a myeloid előtti átültetésen átesett betegek neutropenia időtartamának rövidítésére. a hosszan tartó súlyos neutropenia kockázata. A filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél.

A ratiograstim a progenitor sejtek mobilizálására javallt a perifériás vérben (PBPC).

Súlyos veleszületett, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő betegeknél, abszolút neutrofilszámmal (ANC) ≤ 0,5x109/l és anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések esetén a Ratiograstim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám növelésére és a a fertőző esetek előfordulása és időtartamának rövidítése.

A Ratiograstim előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegek tartós neutropenia (ANC-értéke legfeljebb 1,0 x 109/l) kezelésére javallt a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha a neutropenia kezelésének más lehetőségei nem megfelelőek.

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

A filgrasztim-kezelést csak egy onkológiai központtal együttműködésben szabad elvégezni, ahol tapasztalatuk van a granulocita-kolónia stimuláló faktorokkal (G-CSF) és a hematológiával való kezelésben, és rendelkeznek a szükséges diagnosztikai eszközökkel. A mobilizációt és az aferézist egy olyan onko-hematológiai intézménnyel együttműködésben kell végrehajtani, amely megfelelő tapasztalattal rendelkezik ezen a területen, és ahol lehetséges a progenitor hematopoietikus őssejtek megfelelő monitorozása.

Megalapozott citotoxikus kemoterápia

A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 MIU (5) g)/kg/nap. A filgrimta első adagját a citotoxikus kemoterápia után 24 órán belül nem szabad beadni. A filgrasztim naponta egyszer beadható szubkután injekcióként vagy intravénás infúzióként 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióban hígítva 30 perc alatt (a hígítási utasításokat lásd a 6.6. Szakaszban).

A legtöbb esetben a szubkután utat részesítik előnyben. Az egyszeri dózisú vizsgálat alapján az intravénás alkalmazás lerövidítheti a hatás időtartamát. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége a többszörös adagolás szempontjából nem világos. Az alkalmazás módjának megválasztása az egyéni klinikai körülményektől függ. Randomizált klinikai vizsgálatokban 23 MIU (230) g)/m2/nap (4,0–8,4 µg/kg/nap) szubkután dózist használtak.

A filgrasztim napi adagolását addig kell folytatni, amíg a neutrofilek várható csökkenése megszűnik, és a neutrofilszám normalizálódik. A szilárd daganatok, limfómák és lymphoid leukémia előírt kemoterápiáját követően az ilyen kritériumoknak megfelelő kezelés várhatóan legfeljebb 14 napos lehet. Az akut myeloid leukémia indukciós és konszolidációs terápiáját követően a kezelés időtartama jelentősen meghosszabbodhat (akár 38 napig), az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és rendjétől függően.

A citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a filgrasztim-kezelés megkezdése után 1-2 nappal átmenetileg megnő a neutrofilszám. A tartós terápiás válasz elérése érdekében azonban a filgrasztim-kezelést nem szabad abbahagyni, amíg a várható neutrofilszám csökkenés fel nem oldódik, és amíg a neutrofilszám nem normalizálódik. A filgrasztim korai abbahagyása a neutrofilek várható csökkenése előtt nem ajánlott.

A betegek myeloablatív terápiával történő kezelése, majd csontvelő-transzplantáció

A filgrasztim ajánlott kezdő adagja 1,0 MIU (10) g/kg/nap, 30 perces vagy 24 órás intravénás infúzió formájában, vagy 1,0 MIU (10) g/kg/nap, folyamatos 24 órás infúzió, szubkután infúzió. A filgrasztimot 20 ml 50 mg/ml (5%) glükóz infúziós oldatban kell hígítani (a hígítási utasításokat lásd a 6.6 pontban).

A filgrasztim első adagját a citotoxikus kemoterápia után 24 órán belül, a csontvelő infúzióját követően pedig 24 órán belül nem szabad beadni.

Amint a neutrofilszám alsó határát (legalacsonyabb értéket) túllépik, a filgrasztim napi adagját az alábbiak szerint kell titrálni, a neutrofil válasz függvényében:

Neutrofilszám

A filgrasztim dózisának módosítása

> 1,0 x 109/l 3 egymást követő napon

Csökkentse 0,5 MIU (5 ug)/kg/nap értékre

Ezután, ha az abszolút neutrofilszám 3 egymást követő napon át> 1,0 x 109/l marad

Állítsa le a filgrasztim kezelést

Ha a kezelés alatt az abszolút neutrofilszám 5,0 x 109/l-re csökken. Azoknál a betegeknél, akik nem részesültek kiterjedt kemoterápiában, általában egy leukaferézis elegendő. Más esetekben további leukafereózis ajánlott.

A PBPC növekedésének mozgósítása egészséges donorokban az allogén perifériás vér progenitor sejt transzplantáció előtt

A PBPC-k egészséges donorokban történő mozgósításához a filgrasztimot subcutan kell adni 1,0 MIU (10 μg)/kg/nap dózisban 4-5 egymást követő napon keresztül. A leukaferezist az 5. napon kell elkezdeni, és ha szükséges, a 6. napig folytatni, hogy 4 x 106 CD34 + sejt/testtömeg-kg kapjon.

Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél

Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió NE (12) g)/kg/nap szubkután egyszeri adagban vagy osztott adagokban.

Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia

Az ajánlott kezdő adag 0,5 MIU (5) g)/kg/nap szubkután egyszeri adagban vagy felosztva.

A filgrasztimot naponta szubkután injekció formájában kell beadni, amíg a neutrofilszám el nem éri az 1,5 x 109/l értéket, és nem tartja fent. Amikor választ kapunk, meghatározzuk a minimális effektív dózist ennek a szintnek a fenntartására. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához hosszú távú napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelés után a kezdő adag megduplázható vagy feleződhet a beteg válaszától függően. Ezt követően az adag 1–2 hetente egyedileg beállítható, hogy az átlagos neutrofilszám 1,5 x 109/l és 10 x 109/l között maradjon. A tartósan súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél gyorsabb dózisemelésre lehet szükség. A klinikai vizsgálatokban a betegek 97% -a, akik teljes válaszreakcióval reagáltak ≤ ​​2,4 MIU (24) g)/kg/nap dózisokkal. A filgrasztim hosszú távú biztonságosságát 2,4 MIU (24) g)/kg/kg-nál nagyobb dózisok mellett SCN-ben szenvedő betegeknél nem igazolták.

HIV-fertőzésben szenvedő betegek

A neutropenia visszafordítására

A filgrasztim ajánlott kezdő adagja 0,1 MIU (1) g/kg/nap, naponta szubkután injekcióban adva, titrálással a maximális 0,4 MIU (4) g/kg/nap dózisig, amíg el nem éri a normál neutrofilszámot, és amíg ezen az értéken nem marad (ANC> 2,0 x 109/l). Klinikai vizsgálatokban a betegek> 90% -a reagált ezekre az adagokra, és a neutropenia megfordulása átlagosan 2 nap múlva fordult elő.

Kis számú betegnél (70 x 109/l, a filgrasztim alkalmazását fel kell függeszteni, vagy csökkenteni kell az adagot.

A kemoterápia megnövekedett dózisával járó kockázatok

Óvatosan kell eljárni a nagy dózisú kemoterápiás betegek kezelésében, mivel nem bizonyítottak kedvezőbb tumoros kilátásokat, és az intenzívebb kemoterápiás adagolás fokozott toxicitást eredményezhet, beleértve a szív-, a tüdő-, a neurológiai és a dermatológiai hatásokat (lásd a specifikus kemoterápiás gyógyszerek alkalmazási előírását használt).

Önmagában a filgrasztimmal végzett kezelés nem zárja ki a myelosuppresszív kemoterápia miatti thrombocytopeniát és vérszegénységet. A páciens nagyobb kockázattal járhat a thrombocytopenia és az anaemia kialakulásában a magasabb kemoterápiás dózisokkal történő lehetséges kezelés miatt (pl. Teljes adagok az előírt rend szerint). A vérlemezkeszám és a hematokrit rendszeres ellenőrzése ajánlott. Különös óvatossággal kell eljárni kemoterápiás szerek egyikének vagy kombinációjának alkalmazásakor, amelyekről ismert, hogy súlyos thrombocytopeniát okoznak.

Kimutatták, hogy a filgrasztim-mobilizált PBPC-k csökkentik a myelosupresszív vagy myeloablatív kemoterápiát követő thrombocytopenia mértékét és időtartamát.

Egyéb speciális figyelmeztetések

A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitoros betegeknél nem vizsgálták. A filgrasztim elsősorban a neutrofil prekurzorokra hat, kihasználva ezáltal a neutrofileket növelő hatását. Ezért csökkent neutrofil prekurzorszámú betegeknél a válasz károsodhat (pl. Kiterjedt sugárterápiában vagy kemoterápiában részesülnek, vagy akiknél csontvelő infiltrálódik daganatokkal).

Allogén csontvelő-transzplantációt követően G-CSF-ben részesülő betegeknél graft-versus host betegségről (GvHD) és halálról számoltak be (lásd 5.1 pont).

A csontvelő fokozott hematopoietikus aktivitása a növekedési faktor terápiára reagálva átmeneti pozitív eredményekkel jár a csont képalkotása után. Ezt figyelembe kell venni a csontképalkotási eredmények értékelésekor.

Különleges figyelmeztetések perifériás vér progenitor sejtek mobilizációján átesett betegek számára

A két javasolt mobilizációs módszer (önmagában a filgrasztim vagy myelosuppresszív kemoterápiával kombinálva) prospektív randomizált összehasonlítása nincs ugyanazon betegpopuláción belül. Az egyes betegek és a CD34 + sejtek laboratóriumi vizsgálata közötti különbségek azt jelentik, hogy a különböző vizsgálatok közvetlen összehasonlítása nehéz. Ezért nehéz ajánlani az optimális módszert. A mobilizációs módszer megválasztását az egyes betegek általános kezelési céljainak fényében kell mérlegelni.

Előkezelés citotoxikus szerekkel

Azok a betegek, akik korábban nagyon kiterjedt mieloszuppresszív terápiában részesültek, nem biztos, hogy elegendő PBPC-mobilizációt érnek el az ajánlott minimum eléréséhez (2,0 x 106 CD34 + sejt/kg), vagy felgyorsítják a vérlemezkék helyreállítását ugyanarra a szintre.

Egyes citotoxikus szerek különös toxicitást mutatnak a hepatopoietikus progenitor ellátásra, és ezáltal hátrányosan befolyásolhatják a progenitor mobilizációját. Ha olyan anyagokat, mint a melfalán, a karmustin (BCNU) és a karboplatin, hosszú ideig adnak be, mielőtt a progenitor mobilizációs kísérletei megtörténnének, ezek korlátozhatják az ősök gyűjtését. A melfalán, a karboplatin vagy a BCNU és a filgrasztim együttes alkalmazása azonban hatékonynak bizonyult a progenitorok mobilizálásában. Ha perifériás vér progenitorsejt-transzplantációra számítanak, ajánlott az őssejt-mobilizációt a páciens kezelésének korai szakaszában ütemezni. Különös figyelmet kell fordítani az ilyen betegeknél a nagy dózisú kemoterápia előtt mobilizált progenitorok számára. Ha a betakarítás a fenti kritériumok szempontjából nem megfelelő, akkor olyan alternatív kezelést kell fontolóra venni, amely nem igényel progenitor-támogatást.

Az őssejtek betakarításának értékelése

A filgrasztimmal kezelt betegektől összegyűjtött progenitor sejtek számának értékelésekor különös figyelmet kell fordítani a kvantifikációs módszerre. A CD34 + sejtek áramlási citometriai elemzésének eredményei az alkalmazott módszertan pontosságától függően változnak, ezért a más laboratóriumokban végzett vizsgálatok alapján kapott számlálásokra vonatkozó ajánlásokat óvatosan kell értelmezni.

Az újrainjektált CD34 + sejtek száma és a vérlemezkék helyreállítási aránya közötti összefüggés statisztikai elemzése nagy dózisú kemoterápia után komplex, de folyamatos összefüggésre utal.

A 2,0 x 106 CD34 + sejt/kg minimális betakarításra vonatkozó ajánlás azon publikált tapasztalatokon alapul, amelyek megfelelő hematológiai gyógyulást eredményeztek. Az ezen érték fölötti gyűjtemények korrelálnak a gyorsabb helyreállítással, az ezen érték alatti gyűjtemények lassabb helyreállítással társulnak.

Különleges figyelmeztetések perifériás vér progenitor sejtek mobilizációján átesett egészséges donorokra

A PBPC mobilizáció nem jelent közvetlen klinikai hasznot az egészséges donorok számára, és csak allogén őssejt-transzplantáció esetén vehető figyelembe.

A PBPC mobilizációt csak azoknál a donoroknál veszik figyelembe, akik megfelelnek az őssejtadományozás normál klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumainak. Különös figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és a fertőző betegségekre.

A filgrasztim biztonságosságát és hatékonyságát egészséges donorokban 60 éve nem igazolták.

Átmeneti trombociropenia (vérlemezkeszám 70 x 109/l.

A PBPC mobilizálásához G-SCF-et kapó donorokat addig kell figyelni, amíg a hematológiai paraméterek normalizálódnak.

A G-CSF beadása után normális donorokban átmeneti citogenetikai változásokat figyeltek meg.

Ezen változások jelentősége a hematológiai malignitás kialakulásában nem ismert. Folytatódik a donorok hosszú távú biztonságának figyelemmel kísérése. Nem zárható ki a rosszindulatú mieloid klónok fokozott kockázata.

Javasoljuk, hogy az aferézisközpont legalább 10 éven keresztül szisztematikusan jelentse és ellenőrizze az őssejt-donorokat a hosszú távú biztonsági ellenőrzés biztosítása érdekében.

A granulocita kolóniát stimuláló faktorok (G-CSF) beadását követően egészséges donorokban és betegeknél gyakori, de általában tünetmentes splenomegalia esetek és nagyon ritka lép repedések fordultak elő. Néhány léprepedés végzetes volt. Ezért a lép méretét szorosan figyelemmel kell kísérni (pl. Klinikai vizsgálattal, ultrahanggal). A léprepedés diagnózisát fontolóra kell venni azoknál az donoroknál és/vagy betegeknél, akik a bal felső hasi vagy a felkar fájdalmáról számolnak be.

Tüdőbeli mellékhatásokról (haemoptysis, pulmonalis vérzés, pulmonalis infiltrátumok, dyspnoe és hypoxia) egészséges donorokban nagyon ritkán számoltak be. Gyanús vagy megerősített pulmonális mellékhatások esetén mérlegelni kell a filgrasztim leállítását és megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani.

Különleges figyelmeztetések a filgrasztim által mobilizált allogén PBPC-k címzettjeire

A legfrissebb adatok arra utalnak, hogy az allogén perifériás vér hematopoietikus őssejt-graftok és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus GvHD fokozott kockázatával járhatnak a csontvelő-transzplantációhoz képest.

Különleges figyelmeztetések SCN-betegek számára

Vérképértékek

A vérlemezkeszámot szorosan ellenőrizni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első heteiben. Figyelembe kell venni a filgrasztim adagolásának időszakos leállítását vagy csökkentését azoknál a betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakult ki, azaz j. a vérlemezkeszám tartós csökkenését 50 x 109/l) figyelték meg a donorok 41% -ánál, és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám Kapcsolat Használati feltételek Súgó Visszajelzés Adatvédelmi sütik