Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2019/00021-Z1A
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Rupafin 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta a következőket tartalmazza:
10 mg rupatadin (fumarát formájában)
Ismert hatású segédanyagok: laktóz (57,57 mg laktóz-monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kerek, világos lazac színű tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Allergiás nátha és csalánkiütés tüneti kezelése felnőtteknél és serdülőknél (12 év felett).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Felnőttek és serdülők (12 év felett)
Az ajánlott adag 10 mg (egy tabletta) naponta egyszer, étellel vagy anélkül.
A Rupafin 10 mg tablettát óvatosan kell alkalmazni időseknél (lásd 4.4 pont).
A Rupafin 10 mg tabletta 12 év alatti gyermekek számára nem ajánlott. A Rupafin 1 mg/ml belsőleges oldat 2-11 éves gyermekek számára ajánlott.
Vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek
Mivel vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs klinikai tapasztalat, a Rupafin 10 mg tabletta alkalmazása jelenleg nem ajánlott ezeknél a betegeknél.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A rupatadin alkalmazása grapefruitlével nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Kerülni kell a rupatadin és erős CYP3A4 inhibitorok együttes alkalmazását, és óvatosan kell alkalmazni mérsékelt CYP3A4 inhibitorokkal együtt (lásd 4.5 pont).
Szenzitív CYP3A4 szubsztrátok (pl. Szimvasztatin, lovasztatin) és szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok (pl. Ciklosporin, takrolimusz, sirolimusz, everolimusz, ciszaprid) dózisának módosítása szükséges lehet, mivel a rupatadin növelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
A rupatadin szívbiztonságát Thorough QT/QTc vizsgálatban határoztuk meg. A rupatadin nem vált ki semmilyen változást az EKG-ban a terápiás dózis 10-szereséig, ezért a kardiális biztonsága nem aggódik. A rupatadint azonban körültekintően kell alkalmazni ismert QT-megnyúlással rendelkező betegeknél, korrigálatlan hypokalaemiában szenvedő betegeknél, tartósan proarytmogenikus állapotokban, például klinikailag jelentős bradycardiaban, akut myocardialis ischaemiaban.
A Rupafin 10 mg tablettát óvatosan kell alkalmazni idős betegeknél (65 éves vagy annál idősebbek). Habár a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg általános hatékonyság- és biztonságossági különbségeket, a vizsgálatba bevont idős betegek alacsony száma miatt néhány idős beteg magasabb túlérzékenysége nem zárható ki (lásd 5.2 pont).
12 évesnél fiatalabb gyermekek, valamint vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében lásd a 4.2 pontot.
A Rupafine 10 mg tablettákban laktóz-monohidrát jelenléte miatt ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél és serdülőknél (12 év felett) végeztek rupatadin 10 mg tablettával.
Más gyógyszerek hatása a rupatadinra
A rupatadint nem szabad együtt adni erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteáz inhibitorok, klaritromicin, nefazodon), és mérsékelt CYP3A4 inhibitorokkal (eritrometin,.
A 20 mg rupatadin és a ketokonazol vagy az eritromicin együttes alkalmazása a rupatadin szisztémás expozícióját tízszeresére és 2-3-szorosára növeli az eritromicinnel. Ezek a változások nem társulnak a QT-intervallumra gyakorolt hatással vagy a nemkívánatos reakciók növekedésével, önmagukban alkalmazott gyógyszerekhez képest.
Kölcsönhatás a grapefruitmal: A grapefruit juice együttes alkalmazása 3,5-szeresére növeli a rupatadin szisztémás expozícióját. A grapefruitlé nem adható egyidejűleg.
A rupatadin hatása más gyógyszerekre
Óvatosan kell eljárni, ha a rupatadint más, szűk terápiás indexű gyógyszerekkel együtt adják, mivel a rupatadin más gyógyszerekre gyakorolt hatásaira vonatkozó ismeretek korlátozottak.
Alkoholkölcsönhatások: Az alkohol beadását követően a 10 mg rupatadin dózisa csekély hatást gyakorolt egyes pszichomotoros tesztekre, és nem volt szignifikáns különbség az önmagában alkohol által okozottaktól. A 20 mg-os adag növelte az alkoholfogyasztás által okozott károkat.
Kölcsönhatás központi idegrendszeri nyugtatókkal: Mint más antihisztaminokkal, nem zárható ki a központi idegrendszeri nyugtatókkal való kölcsönhatás.
Kölcsönhatás sztatinokkal: A rupatadinnal végzett klinikai vizsgálatokban ritkán számoltak be a CPK (kreatin-foszfokináz) tünetmentes emelkedéséről. A sztatinokkal való kölcsönhatások kockázata, amelyeket a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim is metabolizál, nem ismert. Ezért a rupatadint óvatossággal kell alkalmazni, ha sztatinokkal együtt alkalmazzák.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A rupatadin terhes nőknél történő alkalmazásáról csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a postnatalis fejlődés szempontjából (lásd 5.3 pont). A rupatadin terhesség alatt történő használatát elővigyázatosságból kerülni kell.
A rupatadin átjut az állatok tejébe. Nem ismert, hogy a rupatadin kiválasztódik-e az anyatejbe. Meg kell fontolni, hogy abbahagyják-e a szoptatást, vagy abbahagyják a rupatadin terápiát/tartózkodnak attól, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a kezelés előnyeit a nő számára.
A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Preklinikai vizsgálatok, lásd 5.3 pont. Állatkísérletek a termékenység jelentős csökkenését mutatták ki a maximális terápiás dózisnál embernél megfigyeltnél magasabb expozíciós szint mellett (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A 10 mg rupatadin nem befolyásolta a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére körültekintően kell járni a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez, kivéve, ha a beteg rupatadinra adott egyéni válaszát igazolták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A klinikai vizsgálatok során 10 mg Rupafin-t több mint 2025 felnőtt és serdülő betegnek adtak be, közülük 120-an legalább 1 éven át kaptak rupatadint.
Az ellenőrzött klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság (9,5%), a fejfájás (6,9%) és a fáradtság (3,2%) voltak.
A klinikai vizsgálatokban a mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és általában nem igényelte a kezelés leállítását.
A mellékhatások gyakorisága a következőképpen oszlik meg:
· Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
- Nem gyakori: fokozott étvágy
· Idegrendszeri betegségek:
- Gyakori: aluszékonyság, fejfájás, szédülés
- Nem gyakori: figyelemzavar
· Szív- és szívbetegségek:
- Ritka: tachycardia és szívdobogás *
· A légzőrendszer, a mellkas és a mediastinum rendellenességei
- Nem gyakori: orrvérzés, orrszárazság, köhögés, torokszárazság, oropharyngealis fájdalom
· Emésztőrendszeri rendellenességek
- Gyakori: szájszárazság
- Nem gyakori: hányinger, felső hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányás, hasi fájdalom, székrekedés
· A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
- Nem gyakori: kiütés
· A mozgásszervi és a kötőszövet betegségei
- Nem gyakori: hátfájás, arthralgia, myalgia
· Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
- Gyakori: fáradtság, aszténia
- Nem gyakori: szomjúság, általános rosszullét, láz, ingerlékenység
· Laboratóriumi és funkcionális vizsgálatok
- Nem gyakori: emelkedett vér kreatin-foszfokinázszint, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, kóros májfunkciós tesztek, súlygyarapodás
* tachycardia és szívdobogásérzés és túlérzékenységi reakciók (beleértve anafilaxiás reakciókat, angioödémát és csalánkiütést) beszámoltak a 10 mg rupatadin tabletta forgalomba hozatala óta.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be. A rupatadin klinikai biztonsági vizsgálatában a napi 100 mg-os dózist 6 napig jól tolerálták. A leggyakoribb mellékhatás az aluszékonyság volt. Ha véletlenül nagyon nagy adagokat vesznek be, tüneti kezelést kell végezni a szükséges támogató intézkedések mellett.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb szisztémás antihisztaminok, ATC kód: R06AX28.
A rupatadin egy második generációs antihisztamin, hosszú hatású hisztamin antagonista, szelektív hatást gyakorol a perifériás H1-receptorokra. A metabolitok egy része (dezloratadin és hidroxilezett metabolitjai) megőrzi az antihisztamin aktivitást, és részben hozzájárulhat a gyógyszer általános hatékonyságához.
In vitro vizsgálatok nagy koncentrációjú rupatadinnal kimutatták az immunológiai vagy nem immunológiai ingerek által kiváltott hízósejtek degranulációjának gátlását, valamint a citokinek, különösen a TNFα felszabadulását az emberi hízósejtekben és monocitákban. A kapott kísérleti adatok klinikai jelentőségét még meg kell erősíteni.
Allergiás náthában és krónikus idiopátiás csalánkiütésben szenvedő önkénteseken (n = 375) és pácienseken (n = 2650) végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak szignifikáns hatást az elektrokardiogramra, amikor a rupatadint 2 mg és 100 mg közötti dózisban adták.
A krónikus idiopátiás csalánkiütést klinikai modellként vizsgálták az urticaria állapotok miatt, mivel a kórélettan etiológiától függetlenül hasonló, és mivel könnyebb krónikus betegeket szerezni. Mivel a hisztamin felszabadulása okozó tényező minden csalánkiütéses betegségben, a rupatadin várhatóan a krónikus idiopátiás csalánkiütés mellett a többi csalánkiütés tüneteinek enyhítésében is hatékony lesz, amint azt a klinikai standardok ajánlják.
Krónikus idiopátiás urticariában szenvedő betegek több mint 4 hetes kezelés után végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a rupatadin hatékonyan csökkentette az átlagos viszketési pontszámot a kiindulási értékhez képest (változás a kiindulási értékhez képest: rupatadin 57,5%, placebo 44,9%), és csökkentette a helyi bőrödéma átlagos számát rügyek (54,3% vs. 39,7%).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és biohasznosulás
A rupatadin orális alkalmazás után gyorsan felszívódik, tmax értéke kb. 0,75 óra az alkalmazás után. Az átlagos Cmax 2,6 ng/ml volt egyszeri 10 mg-os orális dózis és 4,6 ng/ml egyszeri 20 mg-os orális dózis után. A rupatadin farmakokinetikája lineáris volt a 10 és 20 mg közötti dózisokban egyszeri és többszöri adagolás után. Napi egyszeri 10 mg-os adag után 7 napig az átlagos Cmax 3,8 ng/ml volt. A plazmakoncentrációkat bi-exponenciális csökkenéssel szabályozták, átlagos eliminációs felezési idő 5,9 óra volt. A rupatadin plazmafehérjéhez való kötődési aránya 98,5-99% volt.
Mivel a rupatadint soha nem adták intravénásan embernek, abszolút biohasznosulásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
A bevitt ételek hatása
A táplálékfelvétel körülbelül 23% -kal növelte a rupatadin szisztémás expozícióját (AUC). Az egyik aktív metabolitjának és a fő inaktív metabolitnak való kitettség gyakorlatilag azonos volt (kb. 5, illetve 3% -os csökkenés). A rupatadin csúcs plazmakoncentrációjáig (tmax) 1 órával lassabb az idő. Az étkezés nem befolyásolta a maximális plazmakoncentrációt (Cmax). Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.
Anyagcsere és elimináció
Emberi kiválasztási vizsgálatban (40 mg 14 C-rupatadin) a radioaktívan jelzett gyógyszer 34,6% -át izolálták vizelettel, 60,9% -át pedig 7 napig gyűjtött székletben. Szájon át történő beadás után a rupatadin kiterjedt preszisztémás anyagcserén megy keresztül. A vizeletben és a székletben kimutatott változatlan anyag mennyisége jelentéktelen volt. Ez azt jelenti, hogy a rupatadin szinte teljesen metabolizálódik. A dezloratadin aktív metabolitjai és más hidroxilezett származékok a hatóanyagok teljes szisztémás expozíciójának körülbelül 27% -át és 48% -át teszik ki. In vitro metabolizmus vizsgálatok emberi máj mikroszómákon azt sugallják, hogy a rupatadint elsősorban a citokróm P450 (CYP 3A4) metabolizálja.
Speciális betegcsoportok
Egészséges önkénteseken végzett, fiatal felnőttek és idős betegek eredményeinek összehasonlítására irányuló vizsgálatban a rupatadin AUC és Cmax magasabb volt időseknél, mint fiatal felnőtteknél. Ennek oka valószínűleg az anyagcsere csökkenése az időseknél a gyógyszer első átjutása révén a májba. Ezeket a különbségeket az elemzett metabolitok esetében nem figyelték meg. A rupatadin átlagos eliminációs felezési ideje idős önkénteseknél 8,7 óra, fiatal önkénteseknél 5,9 óra volt. Mivel ezek az eredmények klinikailag nem voltak relevánsak a rupatadin és metabolitjai szempontjából, úgy döntöttek, hogy időseknél a 10 mg-os dózisnál nincs szükség kiigazításra.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és rákkeltő hatások hagyományos preklinikai adatai nem mutatnak különleges veszélyt az emberre.
A rupatadin klinikailag ajánlott adagjának (10 mg) több mint 100-szorosa nem hosszabbította meg a QTc vagy QRS intervallumot, és nem okozott aritmiát különböző állatfajokban, például patkányokban, tengerimalacokban és kutyákban. A rupatadin és az egyik fő aktív metabolitja az emberekben, a 3-hidroxi-dezloratadin nem volt hatással a szívműködési potenciálra az izolált kutya Purkinje rostokban, legalább 2000-szer nagyobb koncentrációban, mint a 10 mg humán alkalmazás után elért Cmax. A klónozott humán HERG-csatornára gyakorolt hatást értékelő tanulmányban a rupatadin 1685-szer nagyobb koncentrációban gátolta ezt a csatornát, mint a 10 mg rupatadin beadása után elért Cmax. A dezloratadin, a legnagyobb aktivitású metabolit, 10 mikromoláris koncentrációnál nem volt hatással. Szöveteloszlási vizsgálatok patkányokon radioaktívan jelzett rupatadinnal azt mutatták, hogy a rupatadin nem akkumulálódott a szívszövetben.
Patkányokban a hím és nőstény termékenység szignifikánsan csökkent a 120 mg/kg/nap felső dózis mellett, a terápiás dózisban az embernél mért Cmax érték 268-szorosának előfordulásával (10 mg/nap). Magzati toxicitást (növekedési késés, elégtelen csontosodás, elégtelen csontvázfejlődés) patkányokban csak maternotoxikus dózisoknál (25 és 120 mg/kg/nap) figyeltek meg. 100 mg/kg-os dózisoknál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást. A káros fejlõdési hatások nélküli dózisokat 5 mg/kg/nap patkányoknál és 100 mg/kg/nap nyulaknál határozták meg, elérve a 45 és 116-szor magasabb Cmax értékeket, mint az embereknél mért terápiás dózis (10 mg/kg/nap). nap).