Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2020/01549-Z1B
Számú melléklet 2. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2020/01965-Z1B, 2020/03474-Z1B
2017/04478-ZME; 2017/06797-ZIB; 2018/01814-ZIB; 2018/04045-Z
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Trexan Neo 2,5 mg tabletta
Trexan Neo 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Trexan Neo 2,5 mg tabletta:
Minden tabletta metotrexát-dinátrium sót tartalmaz, amely 2,5 mg (vízmentes) metotrexátnak felel meg.
Ismert hatású segédanyag: 77,8 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában).
Trexan Neo 10 mg tabletta:
Minden tabletta 10 mg (vízmentes) metotrexát-dinátrium-sót tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok: 311,2 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Trexan Neo 2,5 mg tabletta:
Sárga, kerek, bevonat nélküli, lapos tabletta, bemetszéssel és ORN 57 véséssel az egyik oldalán, 6 mm átmérőjű. A bevágási vonal csak a tabletta törését segíti elő, hogy könnyebben lenyelhető legyen, és nem szolgál egyenlő adagokra történő felosztásra.
Trexan Neo 10 mg tabletta:
Sárga, domború, bevonat nélküli, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán ORN 59 jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel, hossza 14 mm és szélessége 6 mm.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
- Antireuma: Aktív rheumatoid arthritis felnőtt betegeknél
- Antipszoriátia: Súlyos, kontrollálhatatlan gyengítő pikkelysömör, amely nem reagál megfelelően más kezelési formákra, például fényterápiára, PUVA-ra és retinoidokra, valamint súlyos pszoriázisos ízületi gyulladásra felnőtt betegeknél
- Citosztatikus: fenntartó kezelés akut limfoblasztos leukémia esetén.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A metotrexátot csak azok az orvosok írhatják fel, akik rendelkeznek tapasztalattal a kezelés során, és teljes mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait.
Fontos megjegyzés a Trexan Neo (metotrexát) adagolásáról:
Reumás betegségek, pikkelysömör vagy súlyos pszoriázisos ízületi gyulladás kezelése során a Trexan Neo (metotrexát) csak hetente egyszer lehet bevenni.
A Trexan Neo (metotrexát) adagolási hibái súlyos mellékhatásokhoz vezethetnek, beleértve a halált is. Nagyon figyelmesen olvassa el a alkalmazási előírás ezen szakaszát.
Az orvosnak biztosítania kell, hogy a betegek vagy gondozóik képesek legyenek betartani a rendet
hetente egyszer.
A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a metotrexátot reumás vagy bőrbetegségek kezelésére használják. csak hetente egyszer.
A vényköteles orvosnak fel kell tüntetnie a vényen az alkalmazás dátumát.
A metotrexát kiválasztása csökken a harmadik elosztási hellyel (ascites, pleura effúzió) szenvedő betegeknél. Különösen a toxicitás gondos figyelemmel kísérése szükséges ilyen betegeknél, és a dózis csökkentése vagy egyes esetekben a metotrexát leállítása szükséges (lásd 5.2 és 4.4 pont).
A szokásos adag hetente egyszer 7,5 - 15 mg. Az adagolási rend fokozatosan módosítható az optimális válasz elérése érdekében, de nem haladhatja meg a teljes heti 25 mg-os adagot. Ezt követően az adagot a lehető legalacsonyabb hatékony dózisra kell csökkenteni, amelyet a legtöbb esetben 6 héten belül érnek el.
A váratlan toxikus hatások elkerülése érdekében a betegnek a kezelés megkezdése előtt ajánlott 2,5-5,0 mg vizsgálati adagot kapnia. Ha egy hét elteltével a megfelelő laboratóriumi vizsgálatok normálisak, akkor meg lehet kezdeni a kezelést. A szokásos adag 7,5-15 mg, hetente egyszer. Szükség esetén a teljes heti adag 25 mg-ig emelhető. Ezt követően az adagot a legalacsonyabb hatásos dózisra kell csökkenteni a kezelésre adott válasz függvényében, amelyet a legtöbb esetben 4-8 héten belül érnek el.
A páciensnek teljes mértékben tisztában kell lennie a kezelés kockázataival, és az orvosnak különös figyelmet kell fordítania a máj toxicitásának megnyilvánulására a májfunkciós tesztek elvégzésével, mielőtt a metotrexát-kezelést megkezdené, és a kezelés során ismételten 2-4 hónapos időközönként. A kezelés célja az legyen, hogy a dózist a lehető legalacsonyabb szintre csökkentse a lehető leghosszabb periódus nélkül. A metotrexát alkalmazása ösztönözheti a visszatérést a hagyományos helyi kezeléshez.
Adagolás akut limfoblasztos leukémiában
A 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek ALL fenntartó kezelésében az alacsony dózisú metotrexátot más citosztatikus gyógyszerekkel kombinálva használják komplex protokollok részeként. A kezelést a jelenlegi kezelési protokollok szerint kell vezetni.
Az általánosan elfogadott egyszeri dózisok 20-40 mg/testfelület m2-ben vannak, és általában hetente egyszer adják be őket.
Amikor a metotrexátot kemoterápiás sémákkal kombinációban alkalmazzák, az adagolás során figyelembe kell venni más gyógyszerek átfedő toxicitását.
Nagyobb adagokat parenterálisan kell beadni.
A metotrexátot óvatosan kell alkalmazni gyermekgyógyászati betegeknél. A kezelés során be kell tartani a gyermekek jelenlegi kezelési protokolljait. Az adagok általában a beteg testfelületén alapulnak, és a fenntartó kezelés hosszú távú kezelés.
3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem ajánlott az alkalmazás, mivel a hatékonyságról és biztonságosságról ebben a populációban nincs elegendő adat (lásd 4.4 pont).
Különleges populációk
Alkalmazása idős betegeknél
Idős betegeknél a metotrexátot körültekintően kell alkalmazni, mérlegelni kell az adag csökkentését a csökkent máj- és vesefunkció miatt, valamint az alacsonyabb folátkészleteket, amelyek az életkor előrehaladtával jelentkeznek.
Vesekárosodásban szenvedő betegek:
A metotrexátot óvatosan kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az adagot a következőképpen kell beállítani:
1 reverzibilis lehet (lásd 4.4 pont).
2 Lásd a 4.4 szakaszt.
3 Metotrexátról számoltak be reumatológiai és kapcsolódó indikációk alkalmazásakor.
4 A súlyos emésztőrendszeri mellékhatások gyakran dóziscsökkentést igényelnek. A fekélyes szájgyulladás és a hasmenés miatt meg kell szakítani a metotrexátot, mert fennáll a fekélyes bélgyulladás és a végzetes bélperforáció veszélye.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
A metotrexát toxicitása főleg a vérképző és a gyomor-bél rendszerre hat. A tünetek közé tartozik a leukopenia, a thrombocytopenia, a vérszegénység, a pancytopenia, a neutropenia, a csontvelő depressziója, a mucositis, a szájgyulladás, a szájfekélyek, a hányinger, a hányás, a gyomor-bélrendszeri fekélyek és az emésztőrendszeri vérzések. Néhány betegnél nincsenek túladagolás jelei.
Szepszis, szeptikus sokk, veseelégtelenség és aplasztikus vérszegénység okozta halálozásokról számoltak be.
Túladagolásról, néha halálos kimenetelről számoltak be, a heti orális metotrexát helytelen napi bevétele miatt, ezekben az esetekben gyakran jelentettek hematológiai és emésztőrendszeri reakciókat.
A metotrexát toxikus mellékhatásainak semlegesítésére szolgáló specifikus antidotum a folinsav kalcium-sója. Nem szándékos túladagolás esetén a folinsav-kalcium dózisát intravénásán vagy intramuszkulárisan kell beadni egy órán belül, a metotrexát problematikus dózisával megegyező vagy annál nagyobb mennyiségben. A metotrexát szérumkoncentrációjának monitorozása fontos a helyes folinsav-kalcium dózis és a kezelés időtartamának meghatározásában.
Hatalmas túladagolás esetén szükség lehet a vizelet hidratálására és lúgosítására a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megakadályozása érdekében. Sem a hemodialízis, sem a peritonealis dialízis nem mutatott javulást a metotrexát kiválasztásában. A metotrexát hatékony kiürüléséről beszámoltak akut, intermittáló hemodialízis során, nagy áteresztőképességű dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb immunszuppresszánsok,
ATC kód: L04AX03
A metotrexát (4-amino-10-metil-sav) egy folsav-antagonista, amely gátolja a folsav redukcióját, ami a sejtproliferáció csökkenését eredményezi. A metotrexát redukált folátok aktív transzportján keresztül jut be a sejtbe. A metotrexát poliglutamációjának eredményeként, amelyet a folil-poliglutamát-szintetáz enzim okoz, a gyógyszer citotoxikus hatása a sejtben meghosszabbodik. A metotrexát egy fázis-specifikus gyógyszer, amelynek fő hatása a sejtmitózis S-fázisát célozza meg. Általában hatékonyabban hat az aktív szaporodó szövetekre, mint például a rosszindulatú sejtekre, a csontvelőre, a magzati sejtekre, a bőr hámjába, a szájüregi és a bélnyálkahártyára, valamint a hólyagsejtekre. Mivel a rosszindulatú sejtek szaporodása gyorsabb, mint a legtöbb normális sejt, a metotrexát lelassíthatja a rosszindulatú sejtek szaporodását a normál szövetek visszafordíthatatlan károsodása nélkül.
A folinsav kalcium sója a folinsav egy olyan formája, amelyet a normál sejtek védelmére használnak a metotrexát toxikus hatásaival szemben. A folinsav kalcium sója egy meghatározott transzportmechanizmus révén jut be a sejtbe, a sejtben aktív foláttá alakul át, és megfordítja a DNS és RNS prekurzorok szintézisének gátlását.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az orálisan adott metotrexát hatása dózistól függ. A maximális szérumkoncentrációt 1-2 órán belül eléri. Általában 30 mg/m2 vagy annál kisebb dózisoknál a metotrexát gyorsan és teljesen felszívódik. A metotrexát orális biohasznosulása magas (80-100%) 30 mg/m2 vagy annál alacsonyabb dózisok esetén. 30 mg/m2 feletti dózisok esetén az abszorpció nem lineáris, 80 mg/m 2 -et meghaladó dózisok esetén a felszívódás nem teljes.
A metotrexát körülbelül 50% -a kötődik a szérumfehérjékhez. Közvetlenül a testszövetekre történő eloszlás után magas koncentrációkat találtak poliglutamátok formájában, különösen a májban, a vesében és a lépben, amelyek hetekig vagy hónapokig fenntarthatók. Kis adagokban adva a metotrexát minimális mennyiségben jut át az agyi gerinc folyadékába.
A beadott metotrexát kb. 10% -át a máj metabolizálja. A fő metabolit a 7-hidroxi-metotrexát.
Főként változatlan formában ürül, főleg glomeruláris szűréssel és aktív szekrécióval a proximális tubulusban.
A metotrexát körülbelül 5-20% -a és a 7-hidroxi-metotrexát 1-5% -a ürül ki az epével, jelentős enterohepatikus keringéssel.
A terminális felezési idő átlagosan 6 - 7 óra, és jelentős változékonyság jellemzi (3 - 17 óra). A felezési idő a szokásos hosszúság négyszeresére növelhető a harmadik elosztási térrel rendelkező betegeknél (pleurális effúzió, ascites).
Veseelégtelenség esetén a kiválasztás jelentősen lelassul.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Egereken, patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok toxikus hatást mutattak gyomor-bélrendszeri elváltozások, mieloszuppresszió és hepatoxicitás formájában. Állatkísérletek kimutatták, hogy a metotrexát károsítja a termékenységet, valamint embrio- és fetotoxikus. A teratogén hatásokat négy állatfajban (patkányok, egerek, nyulak, macskák) azonosították. A rhesusmajmoknál nem észleltek rendellenességeket. A metotrexát mutagén in vivo és in vitro. Bizonyíték van arra, hogy a metotrexát kromoszóma-rendellenességeket okoz az állati sejtekben és az emberi csontvelő sejtekben, de ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentőségét nem erősítették meg. A rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem mutatták ki a tumorok gyakoribb előfordulását.