Zypsilane kemény kapszula

Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2017/04649-Z1B

AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zypsilane 20 mg kemény kapszula

Zypsilane 40 mg kemény kapszula

Zypsilane 60 mg kemény kapszula

Zypsilane 80 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zypsilane 20 mg kemény kapszula

Minden kemény kapszula 20 mg ziprazidont tartalmaz ziprazidónium-hidrogén-szulfát formájában.

Zypsilane 40 mg kemény kapszula

Minden kemény kapszula 40 mg ziprazidont tartalmaz ziprazidónium-hidrogén-szulfát formájában.

Zypsilane 60 mg kemény kapszula

Minden kemény kapszula 60 mg ziprazidont tartalmaz ziprazidónium-hidrogén-szulfát formájában.

Zypsilane 80 mg kemény kapszula

Minden kemény kapszula 80 mg ziprazidont tartalmaz ziprazidónium-hidrogén-szulfát formájában.

Ismert hatású segédanyag:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.

3. GYÓGYSZERFORMA

A kapszula kupakja pasztellzöld, a kapszulatest fehér. A kapszulák világos rózsaszín vagy barna színű port tartalmaznak.

A kapszula kupakja sötétzöld, a kapszula teste pasztellzöld. A kapszulák világos rózsaszín vagy barna színű port tartalmaznak.

A kapszula kupakja sötétzöld, a kapszula teste fehér. A kapszulák világos rózsaszín vagy barna színű port tartalmaznak.

A kapszula kupakja pasztellzöld, a kapszulatest fehér. A kapszulák világos rózsaszín vagy barna színű port tartalmaznak.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ziprazidon felnőttek skizofrénia kezelésére javallt.

A ziprazidon felnőttek, gyermekek és 10-17 éves korú serdülőkorúak közepesen súlyos bipoláris rendellenességek mániás vagy vegyes eseményeinek kezelésére javallt (a bipoláris rendellenesség megelőzését nem igazolták, lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

A skizofrénia és a bipoláris mánia akut kezelésére az ajánlott adag naponta kétszer 40 mg, étellel együtt. A napi dózist ezután az egyéni klinikai státusznak megfelelően lehet módosítani a napi kétszeri maximális 80 mg-os dózisig. Szükség esetén az ajánlott maximális adag a kezelés harmadik napján érhető el.

Különösen fontos, hogy ne lépje túl a maximális dózist, mivel a 160 mg/nap feletti biztonsági profilt nem sikerült megállapítani, és a ziprazidon dózistól függő QT-megnyúlással társult (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A skizofrénia fenntartó kezelésében a betegeknek a legalacsonyabb hatásos dózist kell kapniuk; sok esetben napi kétszer 20 mg-os adag elegendő.

Az alacsonyabb kezdő adag rutinszerűen nem javallt, de 65 évesnél idősebb betegeknél mérlegelni kell, amennyiben klinikai állapotuk ezt megköveteli.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Májelégtelenségben alacsonyabb dózisokat kell fontolóra venni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A bipoláris mánia akut kezelésére ajánlott adag gyermekgyógyászati ​​betegeknél (10-17 éves korig) egyszeri 20 mg ziprazidon adag az étellel történő kezelés első napján. Ezután a ziprazidont naponta két adagban kell bevenni étkezés közben, és az adagot 1-2 hét alatt kell titrálni, amíg a 45-120 kg-os vagy a 40-80 mg-os betegeknél a 120-160 mg/nap céltartományt el nem éri. 500 ms súlyú, akkor a kezelés leállítását javasoljuk (lásd 4.3 pont).

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek torsade de pointes aritmiákat ziprasidont kapó, több kombinált rizikófaktorban szenvedő betegeknél.

A ziprazidon biztonságosságát és hatékonyságát gyermekek és serdülők skizofrénia kezelésében nem értékelték.

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

Az NMS egy ritka, de potenciálisan végzetes szövődmény, amelyet antipszichotikumok, köztük a ziprazidon alkalmazásakor jelentettek. Az NMS kezelésének tartalmaznia kell az összes antipszichotikus gyógyszer azonnali leállítását.

Súlyos mellékhatások a bőrön

A ziprasidon alkalmazásakor eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) járó gyógyszeres reakciókról számoltak be. A DRESS a következő tünetek közül három vagy több kombinációját foglalja magában: bőrreakció (például kiütés vagy exfoliatív dermatitis), eozinofília, láz, lymphadenopathia és egy vagy több szisztémás szövődmény, például hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis és pericarditis.

A ziprasidon alkalmazásakor egyéb súlyos bőr mellékhatásokat, például Stevens-Johnson szindrómát jelentettek. A bőr súlyos mellékhatásai néha végzetesek. Ha súlyos bőrreakciók lépnek fel, a ziprazidon-kezelést fel kell függeszteni.

Hosszú távú kezelés után a ziprazidon tardív dyskinesiát és más extrapiramidális szindrómákat okozhat. A bipoláris rendellenességben szenvedő betegekről ismert, hogy különösen érzékenyek a tünetek ezen kategóriájára. Ez gyakoribb a kezelés időtartamának növekedésével és az életkor növekedésével. Ha a tardív diszkinézia jelei és tünetei jelentkeznek, mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a ziprazidon leállítását.

Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésében, akiknek kórtörténetében epilepsziás rohamok voltak.

Májkárosodás

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hiányzik a kezelési tapasztalat, ezért a ziprazidont körültekintően kell alkalmazni ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Laktózt tartalmazó gyógyszerek

Mivel a kapszula laktózt tartalmaz segédanyagként (lásd 6.1 pont), ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

A cerebrovascularis események fokozott kockázata demenciában szenvedő betegek csoportjában

Az atípusos antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő betegek randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálataiban az agyi érrendszeri nemkívánatos események kockázata körülbelül háromszorosára nőtt. A megnövekedett kockázat mechanizmusa nem ismert. A megnövekedett kockázat nem zárható ki más antipszichotikus gyógyszerekkel vagy betegcsoportokkal. A ziprazidont körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a stroke kockázati tényezői vannak.

Fokozott halálozás a demenciában szenvedő időseknél

Két nagy megfigyelési vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős embereknél a halálozás kockázata kismértékben megnő azokhoz képest, akiket nem kezeltek. Nincs elegendő adat a kockázat pontos mértékének meghatározásához, és a megnövekedett kockázat oka nem ismert.

A ziprazidon nem javallt demenciával kapcsolatos viselkedési rendellenességek kezelésére.

Vénás tromboembólia (VTE) eseteit jelentették antipszichotikumok alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek gyakran megszerezték a VTE kockázati tényezőit, a VTE összes kockázati tényezőjét meg kell határozni a ziprasidon-kezelés előtt és alatt, valamint meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket.

Priapizmus eseteiről számoltak be antipszichotikumok, ideértve a ziprasidont is. Ez a mellékhatás, csakúgy, mint más pszichotrop gyógyszereknél, nem volt dózisfüggő, és nem volt összefüggésben a kezelés időtartamával.

A dopamin D2 receptorokat antagonizáló más gyógyszerekhez hasonlóan a ziprazidon is növelheti a prolaktin szintjét. A prolaktint fokozó szereknél olyan rendellenességekről számoltak be, mint galactorrhoea, gynecomastia és impotencia. A hipogonadizmussal járó hosszan tartó hiperprolaktinaemia csökkent csontsűrűséghez vezethet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatokat a ziprazidon és más, a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek között nem végeztek. A ziprazidon és ezek a gyógyszerek additív hatása nem zárható ki, ezért a ziprazidont nem szabad olyan gyógyszerekkel együtt adni, amelyek meghosszabbítják a QT-intervallumot, mint például az antiaritmiás szerek I.A és III. osztályok, arzén-trioxid, halofantrin, levometadil-acetát, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolazetronium-mezilát, meflokin, szertindol vagy ciszaprid (lásd 4.3 pont).

Gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat a ziprazidon és más gyógyszerek kölcsönhatásáról.

CNS gyógyszerek/alkohol

A ziprazidon elsődleges központi idegrendszeri hatása miatt óvatosan kell alkalmazni más központi hatású anyagokkal és alkohollal együtt.

A ziprazidon hatása más gyógyszerekre

A dextrometorfánnal végzett in vivo vizsgálat nem mutatta a CYP2D6 szignifikáns gátlását 50% -kal alacsonyabb plazmakoncentrációknál, mint a napi kétszeri 40 mg ziprazidon alkalmazásakor. In vitro adatok arra utalnak, hogy a ziprazidon kissé gátolhatja a CYP2D6 és a CYP3A4-et. A ziprazidon azonban valószínűleg nem gyakorol klinikailag jelentős hatást az ezen citokróm P450 izoformák által metabolizált gyógyszerek farmakokinetikájára.

Orális fogamzásgátlók - a ziprazidon nem változtatta meg jelentősen az ösztrogén (etinilösztradiol és CYP3A4 szubsztrát) vagy a progeszteron komponenseinek farmakokinetikáját.

Lítium - a ziprazidon egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját.

Mivel a ziprazidon és a lítium összefüggésbe hozható a szívvezetési rendszer változásával, ezek kombinációja farmakodinámiás interakciók kockázatát jelentheti, beleértve az aritmiákat is, de kontrollált klinikai vizsgálatokban a ziprazidon és a lítium kombinációja megerősítette a megnövekedett klinikai kockázatot a lítium önmagában .

A hangulatstabilizáló karbamazepinnel történő egyidejű kezelésről korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

A ziprazidon és a valproát farmakokinetikai kölcsönhatása valószínűtlen, mivel mindkét gyógyszer esetében nincsenek közös metabolikus utak. Egy betegvizsgálat során a ziprazidon és a valproát egyidejű alkalmazása azt mutatta, hogy az átlagos valproát-koncentráció a terápiás tartományban van, összehasonlítva a placebóval adott valproáttal.

Más gyógyszerek hatása a ziprazidonra

A ketokonazol (400 mg/nap), a CYP3A4 gátló, amely szintén gátolja a p-gp-t, 60 ms-mal megemelte a szérum ziprasidon-koncentrációt, és a ziprasidonnal kezelt betegek 1,6% -ánál (128/7941) figyelték meg 1,2% -os (12/975) vizsgálat során. placebót kapó betegeknél. Az 500 ms feletti QTc-megnyúlás általános előfordulási gyakorisága 3266 (0,1%) ziprazidonnal kezelt beteg közül 3-ban és 538-ból (0,2%) placebót kapó beteg közül 1-ben fordult elő. A bipoláris rendellenességgel végzett klinikai vizsgálatokban összehasonlítható eredményeket figyeltek meg.

A skizofrénia hosszú távú fenntartó kezelésének klinikai vizsgálataiban a prolaktinszint néha megemelkedett a ziprazidonnal kezelt betegeknél, de a legtöbb betegben a kezelés abbahagyása nélkül normalizálódott. Ezenkívül a lehetséges klinikai megnyilvánulások (pl. Gynaecomastia és a mell megnagyobbodása) nagyon ritkák voltak.

Bipoláris mániában szenvedő gyermekpopuláció és skizofréniában szenvedő serdülők

A bipoláris rendellenességek (10-17 éves korú) placebo-kontrollos vizsgálatában a leggyakoribb (10% -nál nagyobb gyakorisággal számolt) mellékhatások a szedáció, aluszékonyság, fejfájás, fáradtság, émelygés és szédülés voltak. A skizofrénia (13-17 éves korú) placebo-kontrollos vizsgálatában a leggyakoribb (> 10% -os gyakorisággal jelentett) mellékhatások az aluszékonyság és az extrapiramidális rendellenességek voltak. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága ezeknél a betegeknél általában hasonló volt a ziprasidonnal kezelt, bipoláris rendellenességben vagy skizofréniában szenvedő felnőtt betegekéhez.

Gyermekgyógyászati ​​betegeknél végzett bipoláris rendellenesség és skizofrénia klinikai vizsgálatai során a ziprazidon hasonló enyhe vagy közepes dózisfüggő QT-megnyúlással társult, mint a felnőtt populációban. A gyermekkorú, bipoláris rendellenességgel végzett, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nem jelentettek tonikus-klónikus rohamokat és hipotenziót.

A feltételezett mellékhatások bejelentése

A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt ​​nemzeti jelentéstételi központnak.

4.9 Túladagolás

A ziprazidon túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A ziprazidon legmagasabb igazolt egyszeri alkalmazása 12 800 mg. Ebben az esetben extrapiramidális tünetekről és 446 ms QTc intervallumról számoltak be (szívbetegség következményei nélkül). Általában a túladagolás után a leggyakrabban jelentett tünetek extrapiramidális tünetek, aluszékonyság, remegés és szorongás.

A túladagolás után a fej és a nyak mentális zsibbadásának, görcsrohamainak vagy dystóniájának lehetősége az indukált hányással való aspiráció veszélyét hordozza magában. A kardiovaszkuláris monitorozást azonnal el kell kezdeni, beleértve a folyamatos elektrokardiográfiai monitorozást a lehetséges aritmiák felismerése érdekében. A ziprazidonnak nincs specifikus ellenszere.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antipszichotikumok, indolszármazékok, ATC kód: N05AE04.

A ziprazidon nagy affinitással rendelkezik a 2-es típusú dopamin receptorokhoz (D2) és szignifikánsan magasabb affinitással a 2A típusú szerotonin receptorokhoz (5HT2A). Pozitronemissziós tomográfia (PET) alkalmazásával a receptor blokkolása több mint 80% volt a 2A típusú szerotoninnál, és 50% -nál nagyobb volt a D2 típusú szerotoninnál 12 órával egyszeri 40 mg-os orális dózis után. A ziprazidon kölcsönhatásba lép az 5HT2C, 5HT1D és 5HT1A szerotonin receptorokkal is, ezekhez a helyekhez való affinitás megegyezik vagy nagyobb, mint a D2 receptor iránti affinitás. A ziprazidon mérsékelt affinitással rendelkezik a szerotonin és a noradrenalin neuron transzporterei iránt. A ziprazidon mérsékelt affinitással rendelkezik a hisztamin H (1) - és alfa (1) -receptorok iránt. A ziprazidon elhanyagolható affinitást mutat a muszkarin M (1) receptorok iránt.

Kimutatták, hogy a ziprazidon antagonista a 2A típusú szerotonin receptorokon (5HT2A), valamint a 2-es típusú dopamin receptorokon (D2). Úgy gondolják, hogy a terápiás aktivitást legalább részben a két antagonista hatás kombinációja közvetíti. A ziprazidon az 5HT2C és az 5HT1D receptorok hatásos antagonistája, az 5HT1A receptorok hatékony agonistája, és gátolja a noradrenalin és a szerotonin idegsejtek újrafelvételét.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Egy 52 hetes vizsgálatban a ziprazidon hatékonyan megőrizte a klinikai javulást a folyamatos kezelés során azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási válaszreakció mutatkozott: a ziprazidonnal kezelt csoportok között nem volt egyértelmű dózis-válasz bizonyíték. Ebben a vizsgálatban, amelyben pozitív és negatív tünetekkel rendelkező betegek vettek részt, a ziprazidon hatékonysága pozitív és negatív tünetekben egyaránt megfigyelhető volt.

A súlygyarapodás incidenciája, amelyet rövid távú vizsgálatok során jelentettek nemkívánatos eseményként a skizofrénia kezelésében (4-6 hét), alacsony és azonos volt a ziprazidonnal és placebóval kezelt betegeknél (mindkettő 0,4%). Egy éves placebo-kontrollos vizsgálat során a ziprasidonnal kezelt betegeknél az 1-3 kg közötti testsúlycsökkenés csoport-mediánjait figyelték meg, míg a placebóval kezelt betegeknél a 3 kg-os átlagos testsúlycsökkenést.

A skizofrénia kettős-vak összehasonlító vizsgálatában metabolikus paramétereket mértek, beleértve az éhomi inzulin tömegét és szintjét, az összes koleszterin- és triacil-glicerint, valamint az inzulinrezisztencia-indexet (IR). Nem figyeltek meg szignifikáns kiindulási változást azoknál a betegeknél, akik ziprazidont kaptak a kezelés kezdetétől („kiindulási érték”).

A regisztráció utáni átfogó biztonsági vizsgálat eredményei:

18 239, 1 év alatt skizofréniában szenvedő betegnél végzett, randomizált, engedélyezés utáni vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a ziprazidon QTc intervallumra gyakorolt ​​hatása összefügg-e a nem öngyilkossági mortalitás fokozott kockázatával. Ez a természetes klinikai gyakorlatban végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a ziprazidonnal és az olanzapinnal kezelt nem szuicid halálozási arányban (elsődleges végpont). A vizsgálat szintén nem mutatott különbséget a másodlagos végpontokban az összes okból bekövetkező halálozás, az öngyilkossági halálozás, a hirtelen halálozás halálozása szempontjából, de a ziprazidonnal kezelt csoportban számottevően magasabb volt a szív- és érrendszeri halálozás előfordulása. Statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a kórházi ápolás előfordulása bármilyen okból a ziprazidon csoportban, főként a pszichiátriai kórházi ápolások számának különbségei miatt.

A ziprazidon hatékonyságát a bipoláris I rendellenesség kezelésében gyermekkorú (10-17 éves) betegeknél egy 4 hetes placebo-kontrollos vizsgálatban (n = 237) értékelték kórházi és ambuláns betegeknél, akik megfeleltek a DSM-IV kritériumoknak bipoláris I. rendellenesség esetén, mániás vagy vegyes epizódokkal, pszichotikus megnyilvánulásokkal vagy anélkül, és az alapszint Y - MRS pontszáma ≥ 17. Ez a kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat rugalmasan adagolt orális ziprasidont (80-160 mg/nap naponta kétszer), 2 osztott dózisban: ≥ 45 kg testsúlyú betegeknél, 40-80 mg/nap (20-40 mg naponta kétszer) 70 ml/perc súlyú betegeknél, naponta kétszer 20 mg orális beadást követően 7 napig. Nem ismert, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik-e a metabolitok szérumkoncentrációja.

Cirrhosis miatt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A vagy B) a szérumkoncentráció orális beadás után 30% -kal volt magasabb, és az eliminációs felezési idő körülbelül 2 órával hosszabb, mint normál betegeknél. A májkárosodás hatása a metabolitok szérumkoncentrációjára nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági adatok

A preklinikai biztonságossági adatok a farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogén potenciál hagyományos vizsgálata alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre. A patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során a ziprazidon nem volt teratogén. A kölykök termékenységére és súlycsökkenésére gyakorolt ​​káros hatásokat olyan adagoknál figyelték meg, amelyek női anyai toxicitást váltottak ki, például súlycsökkenést. A perinatális mortalitás növekedése és az utódok késleltetett funkcionális fejlődése nőstény anyák plazmakoncentrációiban következett be, extrapolálva az emberi maximális terápiás dóziskoncentrációkhoz.