1923. december 2-án született az Egyesült Államokban, New York-ban.
Gyermekkora nem volt boldog. A túlsúly és a szülők közötti állandó konfliktusok komplexusai szenvedtek, amelyek végül a különválásukba torkolltak. 13 éves korában édesanyja visszatért vele Athénba. Meggyőződve arról, hogy a lánya nagy éneki tehetséggel rendelkezik, és csak Görögországban tudja fejleszteni.
Bár Maria egyáltalán nem így gondolta, nem tudott ellenállni az anyja nyomásának, aki saját, beteljesítetlen művészi ambícióival is foglalkozott. Elment a konzervatóriumi vizsgákra - és nagy meglepetésére azonnal sikerült is. Csak ezután ébredt fel benne az igazi énekvágy, és fokozatosan nőtt az önbizalma is, amelyet a kedvezőtlen családi környezet akadályozott.
Operaénekesként 1939-ben debütált Santuzza szerepével Mascagni Sedliak gavalier-jában. A szakértők értékelték az énekesnő kivételesen színes drámai szopránját, a képességét, hogy képes együtt érezni a karakterrel, megadja neki a szükséges színészetet, és ugyanakkor erős érzelmi kapcsolatot alakíthat ki a közönséggel. Maria Callas azonban csak a második világháború után tudta teljes mértékben bemutatni és tovább fejleszteni ezeket a tulajdonságokat.
1947-ben meg volt róla győződve, amikor Veronában, Olaszországban Ponchielli La Gioconda című operájának címszereplőjét énekelte. A kritikusok azt mondták, hogy "legfelsőbb érintése és egyedisége" van, azóta megállíthatatlanul egyre magasabbra emelkedett. És mivel egyszerre csaknem 30 kilót fogyott, sajátos drámai szépsége teljesen kitűnhet a színpadon.
Maria Callas az összes ismert világopera színpadon énekelt. A repertoár középpontjában az olasz bel canto művei álltak (Bellini puritánjai, Verdi Traviata, Álarcosbál, Macbeth, Aida, Troubadour, Puccini Tosca, Donizetti Lammermoor Luciája, Anna Bolen, Gluck Alcesta, Ifigenia a Tauride-on, Cherubini Medea). Legismertebb és legnépszerűbb szerepe Norma volt Bellini azonos nevű operájában, amelyet szerinte a zeneszerző látszólag neki írt.
Maria Callas nemcsak kivételes tehetségével vonzotta a figyelmet. Kiegyensúlyozatlan személyisége, amelyet a nehéz gyermekkor és egyúttal a közönség iránti felelősségtudat jellemez, számos színházi botrányt okozott, amelyek a médiában mindig nagy visszhangot váltottak ki. A legnagyobb eseményre 1958 újév napján került sor Rómában, amikor Norma első felvonása után állítólagos ellenszenv miatt nem volt hajlandó folytatni, bár Giovanni Gronchi olasz elnök is fontos személyiségekkel teli közönségben ült.
Abban az időben kapcsolatot épített ki a görög multimilliomos Arisztotelész Onassissal is, akiről "élete legnagyobb szerelmének" beszélt. Ő is elvált érte (1959), de bár több mint tíz évig élt vele, végül feleségül vette Jackie Kennedyt (1968). Maria Callas csak három nappal esküvőjük előtt tudta meg.
Utoljára 1965-ben lépett fel az Operában (Tosca a londoni Covent Gardenben). 1969-ben létrehozta Pasolini Médea című filmjének címszereplőjét, ahol bebizonyította, hogy remek színészi képességekkel is rendelkezik. 1971 óta tanárként dolgozik a New York-i Julliard Akadémián. 1973-74-ben kedvenc párjával, Giuseppe di Stefannal bejárta Japánt és Koreát. Utoljára 1974. november 10-én állt Tokióban a közönség elé.
Ezt követően Maria Callas egyre inkább visszahúzódott párizsi lakásának elzárkózásába, ahol 1977. szeptember 16-án szívrohamban is meghalt.
Hamva Görögország partján, az Égei-tenger vizein szóródott szét.