A Waldenström-féle makroglobulinémia (WM) nagyon ritka betegség, változatos klinikai képpel. Tipikus esetekben elsősorban a csontvelőt, a nyirokcsomókat és a lépet érinti (7 - 30%). A betegség gyógyíthatatlan, de viszonylag kedvező prognózisa van. A teljes túlélés mediánja meghaladja a 10 évet.
1944-ben Ján Gosta Waldenström svéd orvos először két olyan beteg esetét írta le, akiknél visszatérő orrvérzés, megnagyobbodott nyirokcsomók, trombocitopénia, felgyorsult eritrocita ülepedés, megnövekedett szérum viszkozitás, megnövekedett limfoid sejtek voltak a csontvelőben, és normális eredményeket mutattak be. csontképek (13). Ez a leírás lett az alapja annak a betegségnek a felismerésében, amelyet ma Waldenström makroglobulinémiájának nevezünk. A WM alacsony előfordulási gyakorisága miatt régóta csak betegségként definiálják magas IgM monoklonális immunglobulin (M-IgM) koncentráció jelenlétét (3).
Csak a WHO 2008-as osztályozása alapján határozták meg ennek a betegségnek a hisztopatológiai alapját - a csontvelőbe beszivárgó lymphoplazmocita lymphoma, amely M-IgM-et termel. A WHO mellett a betegséggel elsősorban a Waldenström Macroglobulinemia Nemzetközi Műhelye foglalkozik (IWWM), de mások is (3, 7).
Epidemiológia és etiológia
A WM nagyon ritka betegség, a hematológiai rosszindulatú daganatok teljes számának körülbelül 1-2% -át teszi ki. Nincs statisztikai adatunk a betegség szlovákiai előfordulásáról.
Amerikai adatok: Az életkorral korrigált incidencia 3,4/millió férfi és 1,7/millió nő (20). Adatok Európából: 7,3/millió férfi és 4,2/millió nő (9).
Az előfordulás magasabb a kaukázusi populációban, mint az afro-amerikai populációban. A WM az idősek betegsége. A medián életkor a diagnózis felállításakor 63-75 év.
A WM kialakulásának nincs végleges etiológiája. Környezeti, családi, genetikai és vírusos tényezőkről számoltak be (18). Megállapították, hogy a WM-ben szenvedő betegek első fokú rokonai 20-szorosan megnövelik a WM kialakulásának kockázatát (és megnövekedett, de más B-limfoproliferatív betegségek esetén is alacsonyabb kockázatot jelentenek) (9). A genetikai és epigenetikai változások közül a legjelentősebb (az esetek 55% -áig) a 6-os kromoszóma hosszú karjának törlése. Ez a del 6q rosszabb prognózissal, magasabb béta-2-mikroglobulin- és M-IgM-szinttel, vérszegénységgel és hypalbuminémiával jár. A del 6q-mal jelentkező tünetmentes WM gyakrabban a WM tüneti formájává válik, amely kezelést igényel. Egyéb citogenetikai változásokat írtak le, amelyek azonban nem specifikusak a WM-re (del 13q, 4. és 8. triszómia). A MYD88 mutációt (a myeloid differenciálódás elsődleges válaszgénje 88) a WM-ben szenvedő betegek akár 90% -ában is kimutatták. A mutált MYD88L265P fehérje javítja a rosszindulatú sejtek túlélését. A MYD88 assay alkalmazható a diagnózisban és a prognózisban, de a WM megkülönböztetésére más IgM monoklonális gammopathiától is (7). Hasonlóképpen, egy másik mutáció - CXCR4 (WHIM) - jelenléte prognosztikai jelentőségű lehet (8).
A WM legjelentősebb rizikófaktora a tisztázatlan jelentőségű monoklonális gammopathia, IgM (IgM-MGUS). A progresszió valószínűsége évente 1-2%.
Klinikai kép
A WM-ben szenvedő betegek csaknem 25% -a tünetmentes a diagnózis idején. A klinikai megnyilvánulások a következőkből származnak:
- patológiás sejtek általi csontvelő-infiltrációból (vérszegénység, thrombocytopenia),
- a monoklonális immunglobulin IgM toxikus hatásától (hiperviszkozitás),
- más szervek patológiás sejtek általi részvétele miatt (lymphadenopathia, splenomegaly).
A betegség kezdetén nem specifikusak, az ún B - tünetek:
- krónikus fáradtság, amely elegendő pihenés után sem csillapodik, a kísérő jelenség a gyengeség és a hatékonyság érzése,
- étvágytalanság és fogyás,
- lázasság vagy szubfebrilitás.
Hiperviszkozitás fokozott vérzést okoz az orr, az íny, az emésztőrendszer nyálkahártyájából. Látászavarokat okozhat: retina vérzése, de retina érrendszeri trombózis, váladék és papilláris ödéma is. Ez fejfájáshoz, szédüléshez, kettős látáshoz vezethet. A hiperviszkozitás halláskárosodást is eredményezhet. Kivételesen kómát vagy vérzést okozhat az agyban. A megnövekedett vérviszkozitás és a megnövekedett plazmatérfogat szívelégtelenséget okozhat.
A WM-ben viszonylag gyakori megállapítás az krioglobulinémia. Az I. típusú krioglobulinémiát a monoklonális IgM okozza, amely hidegben gélesedik és keringési rendellenességeket okoz a hidegnek kitett végtagokban. Megjelenhet hideg csalánkiütésként, de purpuraként is. A legsúlyosabb megnyilvánulások a bőr nekrózisa, fekélyek, de a vesekárosodás is. Krioglobulinémia II. típus immunokomplex betegség, a krioglobulin a monoklonális IgM és az IgG típusú poliklonális immunglobulin komplexe. Reumás faktor jellege van. Vasculitist okoz, különösen a bőr, a vesék, a máj és a perifériás idegek kis erekben. Tipikus megnyilvánulás a purpura (3).
Hideg agglutininek autoantitestek, amelyek kötődnek az eritrocita antigénekhez. Miután a hideg monoklonális IgM típusú antitest eritrocitákhoz kötődött, az eritrociták hemolízise következik be, és hideg hatására súlyosbodik.
Neuropathia a monoklonális IgM által okozott antitest aktivitás az idegrost antigének ellen irányul, leggyakrabban distalis szenzoros demyelinizáló neuropathiával rendelkezik. Gyakori az ataxia, az enyhe gyengeség és néha a remegés.
Amyloidosis monoklonális IgM-lerakódások képződik a szervekben, különösen a szívben, a perifériás idegekben, a vesékben, de a lágy szövetekben, a májban és a tüdőben is. A monoklonális IgM lerakódásai által képződött csomók, papulák és makulák a bőrön egyes személyekben előfordulhatnak.
Diagnosztika
Ma a WM-et pontosan meghatározza a limfoplazmocita limfóma és az M típusú monoklonális immunglobulin jelenléte. Az M-IgM koncentrációja nem szerepel a betegség meghatározásában, mert a rosszindulatú sejtek valószínűleg olykor többet, néha kevesebbet termelnek M-IgM-et. M - IgM koncentrációnak alig vagy egyáltalán nincs prognosztikai jelentősége (3).
A WM diagnózisa a következőkön alapul:
- o szövettani bizonyíték (trepanobiopszia) a limfoplazmociták által végzett klonális csontvelő infiltrációról, intertrabekuláris típusú csontvelő infiltrációról,
- az M - IgM szérumban történő kimutatásáról (immunoelektroforézissel) és mennyiségi meghatározásáról,
- o A limfoplazmociták immunfenotípusos (áramlási citometriás) meghatározása csontvelő aspirátumból. A CD5- (kivételesen +), CD10- (kivételesen +), CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23-, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD103-, CD138 immunfenotípusa-.
Az első diagnózisvizsgálathoz az IWWM 2016 8. ülése a következő eljárást javasolja:
1. Történelem és fizikális vizsgálat
2. A szem háttér vizsgálata
3. Laboratóriumi tesztek:
- vérszámlálás,
- teljes biokémia,
- az immunglobulinok (IgA, IgG, IgM) kvantitatív meghatározása,
- Szérum- és vizeletfehérje ELFO,
- fehérje immunoelektroforézis,
- a szérum viszkozitása,
- béta-2-mikroglobulin a szérumban,
- ha jelzik: krioglobulinok, hideg agglutininek, von Willebrand szűrés, proteinuria 24 óra alatt,
- trepanobiopszia és csontvelő aspiráció
- immunhisztokémia,
- Immunfenotipizálás,
- FISH a MYD88 L265P génmutációhoz.
4. A törzs CT (mellkas, has, kis medence) kontrasztja
Megkülönböztető diagnózis
Ritkát ki kell zárni másodlagos (tüneti) makroglobulinémia IgM szisztémás folyamatokban (gyulladásos, autoimmun, cirrhosis) vagy karcinómákban (16). Gyermekeknél és serdülőknél fordulhat elő primer veleszületett hiper-IgM szindróma genetikai okok, az opportunista fertőzések gyakori előfordulásával összefüggésben (16).
Monoklonális IgM megeshet limfoproliferatív betegségekben, általában az alacsony agresszivitású betegségek csoportjából (krónikus B-sejtes leukémia, szőrössejtes leukémia, lépi limfóma), de ritka IgM myeloma multiplex és IgM amyloidosis esetén is. Az IgM koncentrációja ezekben a betegségekben általában nem haladja meg a 30 g/l M - IgM értéket. 30 g/l fölött kizárólag WM-es betegeknél figyeltek meg, de a legtöbb WM-betegek M-IgM-koncentrációja 30 g/l alatt volt (3).
Nagyon fontos megkülönböztetni IgM-típus nem egyértelmű jelentőségű monoklonális gammopátia (IgM - MGUS). Az M-IgM általában 30 g/l-ig van jelen, rosszindulatú sejtek nincsenek a csontvelőben, nincs limfadenopátia, és nincsenek jelei a test monoklonális IgM-károsodásának.
Ha monoklonális IgM van jelen, és krioglobulinémiát, megfázásos agglutinin-betegséget, neuropathiát vagy amiloidózist diagnosztizálnak egyszerre, és a csontvelőben nincs rosszindulatú limfoproliferatív betegség, ezeket az eseteket az ún. monoklonális immunglobulin - monoklonális IgM-rel kapcsolatos rendellenességek (6) Ezekben az esetekben az M-IgM-et kevés klonális sejt termeli, amelyek morfológiailag még nem detektálhatók (3).
Ha a limfoplazmocita limfóma és a monoklonális IgM által végzett csontvelő beszivárgás szövettanilag igazolt, és a betegségnek nincsenek jelei, akkor a WM tünetmentes formája (2. táblázat) (3).
Előrejelzés
A WM egy viszonylag kedvező prognózisú betegség. Az Európai Regisztráció (2000–2014) adatai szerint a teljes túlélés mediánja több mint 10 év volt (10). De a betegek sorsa nagyon változatos. Az előrejelzési indexek előrejelzési információkat szolgáltatnak. A leggyakrabban használt prognosztikai pontrendszer a Tab. nem. 3. A megnövekedett laktát-dehidrogenáz-szint és a magas kockázatú IPSSWM kombinációja különösen kedvezőtlen prognózisú betegeket határoz meg (10).
Kezelés
A WM tünetmentes formáját nem kezelik. Ennek egyik oka a tünetmentes betegeknél az azonos mortalitás, mint az általános populációban (10). A WM tüneti formájára való átmenet folyamatos. A tünetmentesből a tüneti WM-be való progresszió valószínűsége 1, 3, 5 és 10 év alatt 6%, 39%, 59% és 68% volt (1). A transzformáció fokozott kockázatát jelzi a magasabb béta-2-mikroglobulin koncentráció, az alacsonyabb hemoglobin koncentráció, az M - IgM koncentráció és a csontvelő infiltráció sebessége (1). A kezelés megkezdésének javallatait a 2. sz. 4.
Plazmaferezis
40 g/l feletti M - IgM koncentráció esetén mindig ajánlott a szem háttérének vizsgálata. Ha a szem hátterében olyan változásokat találnak, amelyek hiperviszkozitásra vagy a hiperviszkozitás egyéb tüneteire utalnak, akkor célszerű nagy térfogatú terápiás plazmaferezist végezni az összegyűjtött plazma albuminnal és fagyasztott plazmával történő helyettesítésével (1).
Palliatív orális kezelés
Ha a beteg nem képes intenzívebb kezelésre, klorambucil- vagy fludarabin-tablettákat adhat be.
Monoklonális antitestek
Ha a beteg átfogó kezelésen esik át, az anti-CD20 antitest, a rituximab ma már a kezelés szokásos része, mivel nincs hosszú távú toxicitása, és alkalmazása nem gátolja a perifériás vér hematopoietikus őssejtjeinek későbbi gyűjtését. Monoterápiában csak 30 százalékos részleges választ ér el (az M-IgM 50% -os csökkenése). Más, WM-ben bizonyított hatékonyságú gyógyszerekkel kombinálva a kezelés hatása jelentősen megnő. A rituximab ciklofoszfamiddal és dexametazonnal (RCD) történő kombinációját az utóbbi években az optimális első vonalbeli kezelésnek tekintették. Ez a kombináció akár 83 százalékos válaszarányt eredményez. Az esetek 67% -ában 2 éves tünetmentes periódust értek el. Az IMWW publikációban ezt a kombinációt optimálisnak tartják az első vonalbeli kezeléshez (1). A klasszikus R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) az első vonalbeli RCD kezelésének alternatívája. Legalább 90 százalékos válaszarányt ér el, de magasabb toxicitás árán, mint az RCD-s séma.
Purin analógok
A fludarabin nagyon hatékony gyógyszer a WM-ben. A fludarabin monoterápia hosszabb tünetmentes és teljes túlélést eredményezett a klorambucilhoz képest. A rituximab és a fludarabin kombinációja magas, akár 95% -os válaszarányt ér el, a válasz medián időtartama 51,2 hónap. A fludarabin, egy alkilező citosztatikus és a rituximab kombinációját magában foglaló terápiák a reakció gyors kialakulásához vezettek, de a myelodysplastikus szindróma és az agresszív limfómává történő átalakulás kockázatával járnak. 2015 óta már nem ajánlott az első vonalbeli kezelés, de használatukat a betegség korai visszaesése során mérlegelik (4).
Új gyógyszerek a WM számára
Bendamustine nagyon hatékony gyógyszer a WM számára. Helyettesítheti a ciklofoszfamidot dexametazonnal és rituximabbal kombinálva, ha ezeknél a betegeknél rendelkezésre áll (10). A bendamustin alkalmas gyógyszer a kezdeti kezelésre, valamint a relapszus kezelésére.
Bortezomib, a proteaszóma inhibitor szintén nagyon hatékony gyógyszer a WM számára. A bortezomibra adott válasz gyorsabb, mint más kezeléseknél. A 2014. évi nemzetközi IWWM-ajánlások inkább a bortezomibot adják hetente egyszer, nem kétszer, és inkább a szubkután, mint az intravénás alkalmazást a súlyos neuropathia kockázatának csökkentése érdekében. Az IWWM készítői javasolják a bortezomibot tartalmazó kezelési protokollok alkalmazását már az első kezelési vonalon hiperviszkozitás esetén, valamint olyan esetekben, amikor nagyon gyors választ kell kiváltani, és ezáltal megszüntetni a betegség tüneteit.
Carfilzomib egy újabb proteaszóma inhibitor, beadása nem okoz neuropathiát.
Talidomid és lenalidomid. A rituximab talidomiddal kombinálva 72% -os válaszarányt, a rituximab és a lenalidomid kombinációja 50% -ot ért el. A lenalidomid hátránya, hogy súlyosbítja a vérszegénységet a kezelés során, és a talidomid gyakran neuropathiát okoz.
Ibrutinib, Bruton kináz inhibitor. Az ibrutinib első tapasztalata a korábban kezelt betegek csoportjában a válaszarány 90,5% volt, legalább részleges remissziót a betegek 73% -a ért el. A válaszarányt jelentősen befolyásolta a mutációs státusz. MYD88 (L265P), CXCR4 (WT) betegeknél 100% -os választ sikerült elérni, amelyek közül legalább részleges válasz 91,2% volt. A 2 éves tünetmentes túlélés és a 2 éves teljes túlélés 69,1-95,2% volt (10). A kezelés viszonylag jól tolerálható. Pitvarfibrillációról számoltak be nemkívánatos eseményekkel.
A nagy dózisú kemoterápia autológ hematopoietikus őssejt transzplantációval hatékony kezelés a megfelelő betegek számára, jelenleg az első relapszus kezelésére javallt.