prof. MUDr. Jan Murin, CSc.
Court Klin Pr 2013; 1: 24–26
Összegzés
A diabéteszes nephropathia a cukorbetegség jelentős és viszonylag gyakori szövődménye. Ez azonban a terminális veseelégtelenség vezető oka. A cukorbetegség mindkét típusában alakul ki, azaz. 1. és 2. típus. A diabéteszes nephropathia rizikófaktorai genetikai, hemodinamikai (glomeruláris hiperfiltráció a betegség kezdetén), vese (glomeruláris és tubuláris) hipertrófia, mesangialis tágulás, vese gyulladás, proteinuria, tubulo-interstitialis fibrózis (összefüggésben a prognózissal) cukorbetegség), hiperglikémia (glükóz toxicitással a veseszövetben), RAAS aktiváció, de hiperurikaemia toxicitás is. A diabéteszes nephropathia jelenléte növeli a cukorbetegek mortalitását, ahol a proteinuria is szerepet játszik (ha az említett nephropathia hiányzik az 1-es típusú cukorbetegeknél, akkor halálozásuk 2-3-szorosa a nem cukorbetegeknek, de ha ez a nephropathia 20–200-szor magasabb nem cukorbetegeknél). A diabéteszes nephropathia kialakulását vagy lassulását meg kell akadályozni a glikémia, a vérnyomás, a dyslipidaemia, a dohányzásról való leszokás, a RAAS-blokkolók, a cukorbetegség kezelésével és az ezzel járó szív- és érrendszeri betegségek kezelésével.
Kulcsszavak
diabetes mellitus - diabéteszes nephropathia patogenezise - diabéteszes nephropathia kezelése
Összegzés
Kulcsszavak
diabetes mellitus - diabéteszes nephropathia patogenezise - diabéteszes nephropathia kezelése
A diabéteszes nephropathia (DMN) a végstádiumú vesebetegség (ESRD) vezető oka a legtöbb európai országban. Mindkét típusú (1. és 2. típusú) cukorbetegségben kialakulhat.
A 2-es típusú cukorbetegséget (DM 2) az inzulinrezisztencia (IR) és az inzulinhiány kombinációja jellemzi. A metabolikus szindróma (IR, zsigeri elhízás, magas vérnyomás, hyperuricaemia és dys lipidemia, azaz magas szérum triacil-glicerin és alacsony szérum HDL-koleszterinszint) gyakran DM 2-t eredményez, amikor az IR-t már nem kompenzálja a hasnyálmirigy-béta sejtek fokozott inzulinszekréciója, amely elveszíti "kor", és a cukorbetegség 50 éves kor körül vagy később kezd megjelenni.
A DIABETIKUS NEFROPÁTIA patogenezise (1. táblázat)
A DMN kialakulásának kockázatát erősen meghatározzák (poli) genetikai tényezők, és mindkét típusú cukorbetegségben szenvedő betegek csak körülbelül egyharmadának (30-40%) alakul ki végül ez a nephropathia [1].
A hemodinamikai tényezők közül a hiperszűrést kell megemlíteni a cukorbetegség korai szakaszában (jó glikémiás kontrollval korrigálható). A háttérben látszik, hogy hiperglikémia által kiváltott arterioláris afferens értágulat van, amely aktiválja a vazoaktív mediátorokat (IGF-1, TGF-béta, VEGF, NO, prosztaglandinok és glükagon) a vesében [2]. Ily módon a glomerulusban emelkedik a vérnyomás és ezzel együtt az ún nyírófeszültség a glomerulus érszöveteiben. Ez pedig a glükóz transzporter főként a mesangiális sejtekben (ezek a sejtek ezért több glükózt kapnak, és belülről károsítja őket), de a citokinek és a glomerulusban lévő növekedési faktorok felszabadulását (autokrin és parakrin) is okozza. A hiperglikémia azonban "mérgező" hatást gyakorol a veseszövetre is. Ugyanakkor tubuláris veseelégtelenségek is előfordulnak, különösen a tubuláris proximális nátrium-visszaszívódás, amely szintén hozzájárul a vesefunkció károsodásához. Ezeket a hatásokat az angiotenzin II hatása kíséri, amely elősegíti a proximális tubulus sejtek hipertrófiáját a nátrium visszaszívódásának elősegítésével [3].
A "vese hipetrófia" már jelen van a cukorbetegség korai szakaszában (a) a glomerulusokban (a mesangiális sejtek számának és a kapillárisok számának növekedése, valamint azok hipertrófiája) és (b) a tubulusokban (a sejtek proliferációja és hipertrófiája), amelyeket hiperglikémia ösztönöz vagy indukál. Serkenti a növekedési faktorok termelését, mint például az IGF-1, az EGF, a PDGF, a VEGF, a TGF-béta, az ang II [3].
A DMN jelentős szöveti (vese) megnyilvánulása a mesangiális expanzió (a mesangium sejtjeinek növekedése és hipertrófiája, az extracelluláris mátrix lerakódása is), noduláris és diffúz glomerulosclerosis (a szakirodalomban együttesen Kimmelstiel-Wilso új nephropathiának nevezik). Hiperglikémia okozza és ún AGE (fejlett glikált végtermékek) [2].
A gyulladásos folyamatok szintén fontos szerepet játszanak a DMN kifejlődésében és immunsejtek. A vesében (a) a glomerulusok és az interstitium behatolását találjuk monociták (makrofágok) és aktivált T-limfociták által, (b) A CRP és a leukociták (neutrofilek) növekedése a szérumban, (c) és a veseszövetekben is kemokinek és citokinek fokozott koncentrációjában van jelen [2].
A diabéteszes proteinuria kialakulásának patogenetikai magyarázata összetett. Ez magában foglalhatja (a) a glomerulus alapmembránjának szerkezetének (vagy funkciójának?) Megváltoztatását (IV-es típusú kollagén felhalmozódása, a membrán megvastagodása, a heparin-szulfát jelenlétének negatív töltéssel történő csökkentése), (b) a a podocyták szerkezete és működése - valószínűleg ez a legfontosabb rendellenesség (?) (a podocyták úgynevezett lábnyúlványainak rendellenes szélessége van, és ezáltal valószínűleg megváltozik védő funkciójuk, a podocyták apoptózisa alátámasztja az ang II-re és a citokin TGF-béta-ra, de éppen ellenkezőleg, az aktivált protein C-apoptózis jó termelése a podocytákban - és az aktivált C-fehérje termelése elősegíti a jó endotheliális funkciót, és végső soron csökken a podocyták vándorlása a sérült helyekre az AGE miatt ), (c) a szöveti nephrin koncentrációjának csökkenése, amely elnyomja a csírák fehérjékre való áteresztőképességét, elsősorban az ang II okozta, és (d) hiányozhat az adiponektin is, ami csökkenti az albumin permeabilitását a vesében [4,5 ]. Később (azaz a DMN előrehaladott formájában) a glomerulus szerkezete megbomlik, ami végül nem szelektív proteinuria-t eredményez.
Tubulo-interstitialis fibrózis (később tubuláris atrófiává alakul) a DMN fejlődése során viszonylag gyorsan bekövetkezik, és korrelál a prognózissal [6]. Kiváló (a) növekedési faktorok (TGF-béta, egyéb citokinek) felszabadulásával a glomerulusban, (b) proteinuria révén, (c) az ang II hatásával és (d) hiperglikémia és AGE-k révén. A tubuláris sejtek megváltoztatják (funkcionális, azaz vese) fenotípusukat, és fibroblasztokká válnak (fibrózist termelnek). Később az ang II hatására pro-apoptotikus génjeik aktiválódnak a tubuláris sejtekben, ami "atrófiájukat" eredményezi. A legújabb klinikai tapasztalatok szerint a gyakori egyidejű anémia jelentős hatást mutat [6]. Ez az anaemia (1) növeli (még az enyhe vérszegénység is) a DMN progressziójának kockázatát, és az anaemia (eritropoietin) kezelése lelassíthatja ezt a progressziót, (2) az anaemia „vese” hypoxiát okoz, a hypoxia viszont súlyosbítja a fejlődést intersticiális fibrózis (jódtermelés indukálásával). növekedési faktorok/citokin TGF-béta és VEGF aktiválása), (3) vérszegénység hipoxián keresztül elősegíti a (vese) tubuláris sejtek említett fenotípusainak "átalakulását" a fibroblaszt fenotípussá.
A hiperglikémia fontos a DMN kialakulásában. A glükóz intracelluláris koncentrációjának növekedése fokozott oxidációhoz vezet, és a szuperoxid intracellulárisan is képződik. 4 metabolikus utat aktivál a DM nephropathia kialakulásához:
1. protein-kináz C aktivációs út,
2. az AGE-k kialakulásának útja,
3. A poliol útvonal aktiválása a
4. a hexozamin út aktiválása.
Ezekkel az információkkal részben egy másik munkámban foglalkoztam [6], és más szakirodalomhoz is utalom az olvasót [7-10]. A hiperglikémia korrigálása ezért kulcsfontosságú kérdés a cukorbetegeknél a DMN progressziójának megakadályozása és megakadályozása, valamint a betegek prognózisának javítása szempontjából.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer hiperaktiválása diabéteszes nephropathiában is jelen van. (RAAS) [11, 12]. Úgy tűnik, hogy ennek a hiperaktivációnak az indukciója mögött a hiperglikémia és az AGE áll. Az albuminuria és a proteinuria szintén tovább aktiválja a RAAS-t. Ezt a kérdést azonban már ismerik az olvasók, ezért nem részletezem tovább.
Kísérleti és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a húgysav is szerepet játszik ezen a területen. Hozzájárul a magas vérnyomás kialakulásához, de a vesekárosodáshoz is. A húgysav serkenti a mitogénnel aktivált kinázok termelését (p38, ERK), valamint a nukleáris transzkripciós faktorok termelését (NF kappa B, mások). Ezek később serkentik az ang II termelését a vesesejtekben, a PDGF és a COX-2 termelését, amelyek mind "támogatják" a DMN fejlődésének fejlődését és előrehaladását [13,14].
A fruktóz túlzott bevitele (> 50 g/d) szintén szerepet játszik a DMN képződésében. Hozzájárul a metabolikus szindróma kialakulásához és a DM 2 kialakulásához. A fruktóz elsődleges forrása a cukrok fogyasztása. A fruktóz emelheti a húgysav szintjét a keringésben is [13]. A fruktóz és a húgysav is támogatja az IR képződését. Itt is támogatott a DM nephropathia kialakulása/progressziója.
A DIABETIKUS NEFROPÁTIA Klinikai és előrejelzési következményei
A DM nephropathia jelenléte jelentősen növeli mindkét típusú cukorbetegek halálozását. A nem cukorbetegekhez képest az 1-es típusú proteinuria nélküli mortalitás 2–3-szorosára nő, de ha ennek a cukorbetegnek is proteinuria van, akkor halálozása exponenciálisan magasabb, 20–200-szoros [15]. Az enyém albumin koncentrációja a vizeletben, vagyis az albumin vizelettel történő kiválasztódása jó előre jelzi a kardiovaszkuláris események előfordulását az albuminuria észlelésétől számított 5 éven belül, de igaz a következő időszakban is [16]. Az albuminuria szintén a generalizált endothel diszfunkció markere, és ez tulajdonképpen az atherogenezis gyorsítója. Ebben az esetben a beteg általában más kardiovaszkuláris kockázati tényezők, például magas vérnyomás, diszlipidémia, a vérlemezkék aggregálódásának növekedése, a gyulladásos markerek, például a szérum CRP növekedése, valamint egyéb tényezők gyakori előfordulását tapasztalja. Ez pedig akkor összefügg a szívbetegségek vagy azok következményeinek további növekedésével.
A DIABETIKUS NEFOPÁTIA MEGELŐZÉSE ÉS KEZELÉSE
A DMN megelőzése és korai felismerése javítja a beteg prognózisát. A DMN megelőzésének általános alapelvei a következők: (a) a glikémia beállítása (étrend, fizikai aktivitás és farmakológiai kezelés), (b) a vérnyomás beállítása (főként farmakológiai kezelés), (c) a szérum lipidszintjének beállítása ( étrend, fizikai aktivitás, testsúlycsökkentés és farmakológiai kezelés), d) a dohányzásról való leszokás. Ezt biztosan nem könnyű megvalósítani. De ha ez megtörténik, javulni fog e betegek morbiditása, mortalitása és életminősége.
A RAAS jelentős blokkolása (ACE-gátlók, szartánok) szerepet játszik a kezelésben, és számos tanulmány rengeteg klinikai hasznot igazolt (pl. A BENEDICT tanulmány és mások) [17,18]. A diszlipidémia kezelésének területén ún aterogén diszlipidémia, i. Alacsony sűrűségű LDL-koleszterin részecskék magas szérumszintjeinek jelenlétében, bár a szérum LDL-C szintje nem biztos, hogy jelentősen megemelkedik, alacsony szérum HDL-C és magas szérum triacil-glicerin jelenlétében sztatinokat alkalmaznak . A Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) DM2-ben szenvedő alanyokat vett fel. A fenofibrate alcsoport szignifikáns csökkenést mutatott a diabéteszes nephropathia progressziójában (normoalbuminuriától mikroalbuminuriáig 3 év követés és kezelés alatt) a placebo karhoz képest. . A cukorbetegséget (2. típus) szintén kezelni kell, thrombocyta-gátló szereket és esetleg. egyidejű (különösen szív- és érrendszeri) betegségek kezelésének biztosítása. Csak ilyen átfogó elkötelezettséggel tudjuk befolyásolni a cukorbetegek és a prediabetikusok prognózisát.