elemeket

A vérfiatalító hematopoietikus őssejtek a valin aminosav táplálékforrásától függnek - ezt a megállapítást használják egerek csontvelő-transzplantációjának toxicitásának csökkentésére.

A csontvelő-transzplantáció számos vér- és vérsejt-rendellenesség végleges kezelése, mivel a csontvelő mélyedéseiben található hematopoietikus őssejtek (HSC) bármely vérsejtvonalat megújíthatnak. A transzplantáció előtt a befogadók általában kemoradiot kapnak, stabilizációs kezelést, amely kemoterápiát foglal magában, egész test besugárzásával vagy anélkül. Ez a kezelés kiküszöböli a beteg HSC-ket, eltávolítja a csontvelő fülkéit, hogy hajlamosak legyenek a donor HSC-kre, és elnyomja az immunrendszert a donorsejtek kilökődésének megakadályozása érdekében. De a kondicionálás mély immunszuppressziót, szövetkárosodást és akár halált is okozhat, és hosszú távú mellékhatásokat, például meddőséget okozhat. Writing in Science, Taya és mtsai. Az 1. ábra azt mutatja, hogy a valin aminosav egyszerű eltávolítása az egészséges egerek étrendjéből a natív HSC-k kimerüléséhez vezet, ami kevésbé toxikus módszert jelent a test számára a csontvelő-transzplantáció állapotának módosítására.

A 2. bizonyíték azt mutatta, hogy a csontvelőben a nem hematopoietikus sejtek döntő szerepet játszanak a HSC egészségének megőrzésében, akár közvetlen érintkezés útján, akár oldható faktorok kiválasztásával. Taya és mtsai. azt vizsgálták, hogy képesek-e azonosítani azokat a sebezhetőségeket, amelyek kihasználhatók a csontvelő-transzplantációban a HSC-résen belüli tényezők megzavarásával. A szerzők egy 1940-es évek papírjával döntöttek arról, hogy a csontvelőben lévő hematopoietikus sejtek különösen érzékenyek a fehérjefosztásra 3. A szerzők az oldható aminosavak jelentős gazdagodását figyelték meg a csontvelőben a perifériás vérrel összehasonlítva, és megállapították, hogy a csontvelőben lévő nem hematopoietikus sejtek felszabadulnak. sok aminosav.

Ezen megállapítás alapján a kutatók megkérdezték, hogy a 20 aminosav közül melyik szükséges lehet a HSC működéséhez, ha van ilyen. A HSC-kből származó egyes aminosavakat egyesével visszatartottuk in vitro, és megállapítottuk, hogy a HSC növekedéséhez valinra és ciszteinre van szükség.

A valin, de nem a cisztein, egy "esszenciális" aminosav - nincsenek metabolikus utak, amelyek szintetizálnák a valint emberben vagy egérben. Taya és mtsai. ezért megvizsgálták az étrendi valin korlátozásának a vértermelésre gyakorolt ​​hatásait in vivo. Egészséges egereknek négy hétig valinmentes étrendet adtak, és megállapították, hogy a fehérvérsejtek, a vörösvértestek és a HSC száma ebben az időszakban csökkent. A szerzők tovább értékelték a valinhiányos egerekből származó HSC-k alkalmasságát azáltal, hogy megmérték a sejtek azon képességét, hogy versenyezzenek a normális HSC-kkel, amikor azokat sugárkezelt recipiensekbe transzplantálták. A szerzők azt találták, hogy a nélkülözött valin egerekből megtisztított HSC-k rosszul teljesítettek ebben a vizsgálatban.

Mivel úgy tűnik, hogy a valinhiányos HSC-k rosszul működnek, a kutatók azt kérdezték, vajon a valin-nélkülözés megzavarhatja-e a natív HSC-ket olyan mértékben, hogy a donor HSC-k meggyógyulhassanak - lényegében csak a valin-nélkülözés képességét tesztelve a befogadó transzplantáció céljából. A kutatók két hétig valinmentes étrendet adtak az egereknek, majd egészséges HSC donort adtak az állatoknak, mielőtt a befogadók fokozatosan visszatérnének a teljes étrendre. Tizenkét héttel a transzplantáció után az érett vérsejtek körülbelül 10-15% -a volt jelen donor HSC-eredetű egerekben, míg a teljes táplálékkal táplált recipiensekben nem mutattak donor HSC-graftot. Fontos, hogy a valin-nélkülözés után átültetett egerek megakadályozták a gyenge növekedést, a csökkent élettartamot és a meddőséget a besugárzás után (1. ábra).

éhes

a) Az egerekben végzett hagyományos csontvelő-transzplantáció során sugárzást alkalmaznak a hematopoietikus őssejtek (HSC) ablációjára, de ez a kezelés egy olyan rést is károsít, amelyben a HSC-k nőnek a csontvelőben lévő kis erek közelében, az úgynevezett szinuszoidoknak. Ezután egy egészséges donor HSC-jét átültetik a csontvelőbe, és a vér teljesen felépül. Ez a megközelítés hatékonyan helyettesíti a befogadó vérképző rendszerét, de meddőséget és csökkentett élettartamot okoz. b, Taya és mtsai. Az 1. ábra egy alternatív megközelítést ír le. A valin aminosav étrendből történő kimerülése bizonyos mértékű natív HSC kimerülést és diszfunkciót okoz, amely lehetővé teszi az egészséges HSC donorok tapadását, miközben látszólag rést tart fenn. A telepített HSC-k részben hozzájárulnak a vérképző rendszerhez, és néhány HSC-recipiens felépül, amikor az egerek visszatérnek a normális étrendhez. Az ezzel a stratégiával átültetett egerek életképessége és termékenysége normális.

Teljes méretű kép

Végül Taya és mtsai. analóg kísérleteket végzett emberi sejtek felhasználásával. Megállapították, hogy az emberi HSC-knek nem csak a valinra, hanem egy másik esszenciális aminosavra, a leucinra is szükségük van a kultúrában való növekedéshez és fenntartásához, ha gyengített immunrendszerű egerekbe oltják be őket.

Összességében ez a tanulmány azt mutatja, hogy egy kulcsfontosságú étrendi tényező egyszerű kimerülése mélyen károsíthatja a HSC működését, és lehetővé teheti egészséges HSC donorok átültetését. Ezek a megállapítások alternatív kondicionálási stratégiát nyújtanak, amely hasznosnak bizonyulhat a HSC biológiai vizsgálatokban, mivel a modellorganizmusokban alkalmazott csontvelő-transzplantáció standard megközelítései olyan besugárzást alkalmaznak, amely megzavarja a HSC-rést 4. Ezenkívül az adatok arra az irritáló kérdésre utalnak, hogy az aminosav-kimerülés miként használható az emberi csontvelő-transzplantációk toxicitásának csökkentésére.

Meg kell azonban jegyezni, hogy a besugárzást alkalmazó technikákkal összehasonlítva a valin kimerülés a transzplantált betegeknél eddig csak alacsony szintű újratelepítést eredményezett a donor HSC-k által. Ez elegendő lenne néhány, de nem az összes vérbetegség, például a β-thalassemia kezelésére. Ezenkívül a valin- vagy leucin-kimerülés hasznossága a csontvelő-átültetésekben a leukémia szempontjából továbbra is hasznos, mivel a leukémia őssejtjeinek anyagcsere-követelményei eltérnek a normális HSC-kétől (5. hivatkozás), és nem függhetnek ettől az aminosavaktól. Az sem világos, hogy ezt a célt hogyan lehet elérni a harmadik célkitűzéssel, amely a recipiens immunrendszerének módosítása.

A valintól négy héten belül nélkülözött egereknél a fehérje alultápláltság tünetei jelentkeznek, és a valin újbóli bevezetésekor néha toxikus anyagcsere-reakción mennek keresztül, amelyet etetési szindrómának hívnak. Talán a kondicionálás ideális megközelítése egy rövidebb valinmegvonási időt ötvözne a nem toxikus kondicionálás más megjelenő módszereivel. Ide tartozik az anti-HSC antitestek 6 és az antitest-gyógyszer konjugátumok alkalmazása a natív HSC-k tisztítására és az immunrendszer modulálására a citokinmolekulákon keresztüli jelátvitel megváltoztatásával, lehetővé téve a donor-graft 8 alkalmazását. .

A kondicionáló kezelések toxicitásának minimalizálása elérhetővé teheti a csontvelő-átültetést a leukémiában szenvedő betegek számára, akik gyakran túl betegek ahhoz, hogy kemoradiával kezeljék őket. Ezenkívül megnyithatja annak lehetőségét, hogy átültetéseket alkalmazzanak enyhébb vérbetegségek kezelésére, amelyekben a jelenlegi kemorádia több szövődményt okoz, mint az alapbetegség. Csak az idő fogja megmondani, hogy ezek a nem mérgező megközelítések képesek-e teljesíteni az egerekben tett ígéretüket azáltal, hogy bizonyítják az emberek biztonságosságát és hatékonyságát.

Megjegyzések

Az összes hír és nézet megtekintése

Kapcsolódó linkek

Kapcsolódó linkek a természetkutatásban

  • Őssejtek: Az újraprogramozás megtalálja a helyét
  • Őssejtek: vér kergetése

Hozzászólások

Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja Általános Szerződési Feltételeinket és közösségi irányelveinket. Ha ezt sértő cselekedetnek találja, amely nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.