Az alkaptonuria a fenilalanin és a tirozin aromás aminosavak anyagcseréjének örökletes rendellenessége, amelyben a homogén enzim homogentisinsav aktivitásának hiánya miatt ez a sav nem bomlik le, hanem felhalmozódik a testben, és kiválasztódik a vizelettel . Polimerje (ochronotikus pigment) impregnálja a bradytróf szöveteket.
Klinikai tünetek bevezetése
Az Alcaptonuriát a következők jellemzik:
- a homogenizált sav felhalmozódása a szervezetben,
- homogenizált sav jelenléte a vizeletben,
- látható, funkcionálisan ártalmatlan tünetek a szemen és a fülön,
- a mozgásszervi változások letiltása,
- egyéb szervek károsodása (KVS mitrális és aorta szűkület, vese, prosztata).
Etiológia és patogenezis
Epidemiológia és genetikai szempontok
A Garrod által leírt alkaptonuria megfigyelését Hogben et al. (5), aki 1932-ben megerősítette, hogy autoszomális recesszív módon öröklődnek. Megállapították, hogy az érintett személyek körülbelül fele családi házasságból származott.
Siťaj, Červeňanský, Urbánek, Huttl és mások (6–11) jelentősen hozzájárultak az alkaptonuria és az ochronosis klinikai megnyilvánulásainak megismeréséhez. 1947-ben Siťaj (6) diagnosztizálta és leírta az alkaptonuria első esetét, és 1953-ig csapatával 15 családból 102 tagú betegcsoportot gyűjtött össze, ekkor körülbelül 100, többnyire elszigetelt esetet írtak le. világszerte. Az 1956 - 1960-as években más érintett családok összesen 28-at regisztráltak, és az alkaptonurikumok száma 182-re nőtt, ebből 43 ochronosisban szenvedett. Szlovákia a Dominikai Köztársasággal együtt bekerült a világirodalomba, mint olyan ország, ahol az alkaptonuria előfordulása a legmagasabb (19 000 lakosra 1). Ugyanakkor a világon 250 000–1 millió lakosra 1 esetet jelentenek. A szlovákiai megnövekedett gyakoriság azzal magyarázható, hogy a betegek hegyvidéki területekről származnak, ahol az egyes területek genetikai izolátumokként fejlődtek, rokon szülők gyakran házasodtak. Emlékeztetni kell azonban arra, hogy a betegek keresésének aktív módszere, amelynek Szlovákiában több mint 50 éves hagyománya van, és Siťaj első leírásából származik, szintén hozzájárult az akták méretéhez.
Siťaj, Červeňanský és Urbánek (6 - 10) az ochronosis és annak kialakulásának ismertetésével foglalkozott AKU-ban szenvedő betegeknél, valamint részletes klinikai képével és az ízületek megnyilvánulásaival. Az eredményeket az Alcaptonuria és Ochronosis (1956) monográfiában tették közzé, amely a világirodalomban az első (7). Úttörő munkáikat még mindig idézik. Sršen és mtsai. A martini klinikai genetika kutatólaboratóriumának (12-15.) Tagjai követték epidemiológiai vizsgálataikat, és folytatták az AKU betegek szlovákiai genetikai vizsgálatát. A Pozsonyi Szlovák Tudományos Akadémia Molekuláris Fiziológiai és Genetikai Intézete és a Pozsonyi Károly Egyetem Természettudományi Kar részt vett a mutációk molekuláris jellemzésében a szlovák populációban (16-18). A legtöbb megfigyelt család Szlovákiából származott, amelyeket Siťaj a spol tanulmányozott. (6 - 10), majd Rovenský a pozsonyi munkahelyekkel együttműködve folytatta munkáját kollégáival és genetikailag Bošákkal (19 - 21).
Az AKU-ban végzett molekuláris genetikai vizsgálatok azt a meglepő eredményt adták, hogy a HGD enzimhibát nem egyetlen mutáció okozza, ahogyan azt eredetileg gondolták, hanem számos olyan mutáció, amelyet a HGD gén kódoló és nem kódoló régióiban egyaránt találtak. 2000-re több országból több mint 100 betegből álló kohorszban több mint 40 különböző AKU-t okozó mutációt azonosítottak (16, 26). Jelenleg legalább 67 van belőlük. A legtöbb mutáció missense-mutáció, amelyben egy DNS-molekula egy nukleotidját kicserélik. A leggyakoribb mutáció Európában, amely az összes mutáció körülbelül 20% -át teszi ki, a Met368Val (metionin cseréje valinnal a 368. pozícióban), a Dominikai Köztársaságban Cysl20Trp, Szlovákiában IVS5 + 1G ^ A (25).
Klinikai kép - fejlődés az idő múlásával
Az alkaptonuria első tünetei újszülöttekben jelentkeznek. A vizeletük elsötétül a levegőben, barnásfekete foltok maradnak a pelenkákon. Lúgos szappannal érintkezve a foltok kiemelkednek és nem moshatók. Jellemző még a sötét fülzsír is, amely a születés után jelenik meg. A sötét vizelet és a fülzsír tünetei továbbra is többek, mint az alkaptonuria egyetlen klinikai megnyilvánulása. Eddig sokkal súlyosabb folyamat zajlik az anyagcserezavar által érintett szervezetben. A homogentizinsav oxidatív polimerizációja egy ochronotikus pigmentet eredményez, amely a bradytróf szövetekben megtelepszik és barnásbarnára foltosítja őket. Elvileg jóindulatú folyamatról van szó, amelyet hosszú ideje észre sem vettek.
Az ochronotikus pigment védőcsoportjának eltávolításának első jeleit véletlenszerű vizsgálattal lehet kimutatni a szem elülső szegmensében. A szemszerkezetek orkotikus pigmentációja a betegek körülbelül 70% -ában fordul elő. A sclera mellett ochronotikus pigmentcsomók is megjelennek a kötőhártyában és a szaruhártyában. Mivel más betegségekben hasonló szaruhártya-pigmentáció nem fordul elő, ezt a tünetet patogenomikusnak tekintik az alkaptonuros ochronosis esetében. A Skinsness (27) azt a beteget írta le, akit egyetlen szemmel (a másik sérülése miatt elvesztett) a melanosarkómának tekintett sclera pigmentfoltja okozott. A páciens véletlen halála után azonban a boncolás során kiderült, hogy ez egy alkaptonuros ochronosis volt, szemészeti pigmentációval. A sclera pigmentfoltjai a legszembetűnőbbek. Általában az alkaptonuros ochronosisban szenvedő betegek 2/3-án jelentkeznek a harmadik életkorban. Haladóbb szakaszban szabad szemmel láthatók (1. ábra). Kimutatásakor ki kell zárni a krónikus fenol-, arzén- és ólommérgezést, az Addison-kórt és az osteopathyrosisban előforduló kék sclera-t. A diagnózis meghatározásakor a mérvadó vizeletlelet jellemző az alkaptonuriára. Az alkaptonuria képével rendelkező látászavarok esetén a betegek nem fordulnak orvoshoz, nehézségek nélkül.
A szem megnyilvánulásai mellett látható ochronotikus változások is megjelennek a hallószerven. A fül színváltozása a 10. - 15. életév után látható. A temporális csont részletes szövettani vizsgálatát Brunner (28) végezte el, és megállapította az ochronotikus pigment felhalmozódását csontos és hártyás részeiben. A fülben bekövetkező változások észrevétlenül, lassan zajlanak le, és a betegeket általában rokonai figyelmeztetik a fül szürke-kék árnyalatára. A porcon fájdalommentes, kemény, durva dudorok láthatók, amelyek szilárdan kapcsolódnak az alaphoz, és a finom bőrön át áttetszőek, sötétkéktől liláig. Az első rögös gerincek az anthelix alsó karján, később az egész anthelixen jelennek meg, a fossa triangularis-ban, a cavum conchae-ban, a cymbe-ben és a traguson. Az előrehaladott stádiumban a fül deformitása néha előfordulhat (2. ábra). A külső hallójárat változatlan, a fülzsír sötétbarna, a dobhártya sötétebb, tompa, gyakran megfordított, atipikus reflexű, kékes árnyalatú, és a legtöbb esetben meszes inkrustációk vannak rajta. A betegeknek hypacusis mixta halláskárosodása is lehet, kifejezettebb észlelési károsodással. Az alkaptonuria megnyilvánulása a hallószervben jellemző, és gyakran ennek a betegségnek a diagnosztizálásához vezet.
Az alkaptonuros ochronosisra szintén jellemzőek a bőrön bekövetkező változások, különösen a hónalj alatti, az arc, a nyak és a kéz, ritkán a körmök bőrének barnás vagy kékes pigmentációja. Láthatóságuk miatt fontosak lehetnek az alkaptonuros ochronosis korai diagnózisában.
Az okronotikus pigment a belső szerveken is ülepedik. A szív- és érrendszer területén ez a szívizom és az erek. Statisztikailag szignifikáns miokardiális rendellenességeket nem észleltek, csak az aortában jelentkező szklerotikus változások korábbi megjelenését figyelték meg. A betegek több mint felénél urolithiasisról számoltak be, és nephropathiáról ritkán számoltak be.
Klinikai szempontból a legkomolyabb folyamat az ízületeken megy végbe, ún ochronotikus arthropathia. Lényegében ez egy ismert genezis degeneratív folyamata, amely kifejezetten fogyatékosságra hajlamos. Az ochronotikus arthropathia klinikai megnyilvánulásainak középpontjában a gerincbetegség kezdete óta áll. Az első szubjektív nehézségek a harmadik évtized végén jelentkeznek. Nemek szerint a férfiak jelentős aránya a nőkkel szemben 2: 1. Az objektív megállapítás a mellkasi kyphosis és az ágyéki lordosis laposodását tárja fel, enyhe merevséget, amely súlyosbodásra hajlamos. Egy előrehaladottabb szakaszban a gerinc kontúrjainak fokozatos egyenetlensége tapasztalható, a gerincfolyamatok szabálytalan kiemelkedésével és az egész ágyéki és mellkasi gerinc teljes ankilózisával. A gerinc merev, szabálytalan és a kontúrok nem változnak az előrehajlás során (3., 4. és 5. ábra). A nyaki gerinc viszonylag hosszú ideig megőrzi mobilitását a jelentős skiagráfiai változások ellenére. Az előrehaladott stádiumban a háti hajlítás és a rotációs mozgások korlátozottak, a fej előrehaladott. A lemezeken található degeneratív változások eredményeként a csigolyaközi terek szűkülnek, ami a teljes testmagasság csökkenését eredményezi, 20 év alatt akár 8 cm-re is.
A röntgenvizsgálat során kiderül a gerincen lévő csigolyaközi porckorongok jellegzetes meszesedése (6. ábra). A csigolyatesteken oszteolitikus és hiperplasztikus változások, másodlagos reaktív csontképződés fordul elő. Osteophyták képződnek, néha még az ankilozáló hyperostosis típusú masszív csonthíd is. Néhány perifériás szalagköteg meszesedése pszeudoszindesmotikus híd jellegű lehet. A lemezeken már a korai szakaszban üregképződmények alakulnak ki, ezek az ún vákuumjelenség. Az intervertebrális ízületekben szűkült hasadék van, reaktív subchondralis sclerosis van jelen.
A meszesedés időnként megtalálható a gerinces folyamatok közötti szalagok területén. A porotikus csigolyák törését ritkán találták, másrészt nem ritka a Paget osteitisére emlékeztető csontszerkezet megvastagodása.
Míg a gerinc minden ochronotikus arthropathiában szenvedő betegben érintett, a perifériás ízületek gyakran, de nem kötelezően. 26 ochronotikus arthropathiában szenvedő beteg elemzése alapján megállapítható, hogy a kis ízületek megkímélődnek és a nagy ízületek a következő sorrendben érintettek: térd (64%), váll (42,3%) és csípőízület (34,6%) (6) ).
A térd területén található megállapítás lényegében ízületi gyulladás. A valódi osteoarthritistől egy korábbi megjelenés (átlagosan 39 évesen), a gyorsabb progresszió és a nagyobb deformitások különbözik. A vesebetegség a betegeink 30,4% -ánál fordult elő. Hüttl és mtsai. (11) Vizsgálatsorozat alapján megállapították, hogy a szinoviális effúzió nem gyulladásos, irritáló-degeneratív jellegű. A szennyvíz sárgás, és a színe hosszú ideig a levegőben való tartózkodás után sem változik, ami alacsony homogenizált savkoncentrációt jelez. Nozográfiai szempontból jelentős a barnás-ibolya és a kék-fekete citoplazmatikus zárványokkal rendelkező hisztiociták megtalálása, amelyekről feltételezhető, hogy fagocitizált ochronotikus pigmentet képviselnek. A citoplazmában pigmentzárványokkal rendelkező hisztiociták megtalálását Huttl és mtsai. (11) a világirodalomban elsőként. A röntgensugarak hasonló változásokat mutatnak az ochronotikus arthropathiában, mint az osteoarthritisben, a megállapítás gyakran aszimmetrikus. Jellemző tulajdonság a borsó nagyságú, nagyobb, különféle formájú laza meszesedett és csontosodott testek kialakulása. Ez egy ochronotikus chondromatosis. A genitális osteoarthritis és a térd ochronosis közötti alapvető különbség gyorsabb progresszióban és előrehaladottabb megállapításokban áll az ochronoticus életkorához képest.
A vállízületek területén az ochronosis korai szakaszában fájdalmas epizódok jelennek meg a humeroscapularis periarthropathia típusában, amelyek valószínűleg a pigment és a mészlerakódások lerakódásához kapcsolódnak a rotátor inakban. A mozgás fokozatosan csökken az ízületi tok visszahúzódása, a porc és a szomszédos csontstruktúrák pusztulása miatt.
A vállízületek röntgensugarai a korai szakaszban a csontosodó enthesopathia jeleit mutatják. Si aj (7) 42 ochronotika elemzése alapján kijelenti, hogy a betegek több mint 25% -ának van mészlerakódása a kar forgatóinak területén. A következő tanfolyamon, 50 éves kor körül degeneratív változások alakulnak ki az ízületi fossa alsó szélén található exostosis, később cystoid tisztulás, göbök és pusztulás révén a humeral fejen. Ez a megállapítás alapvetően különbözik a patogén osteoarthritistól és az ochronotikus vállízületi arthropathia kórokozójától.
A csípőízületeket csak az ochronosis későbbi szakaszaiban, a betegek körülbelül egyharmada érinti. A tanfolyam gyorsabb, mint a hagyományos coxarthrosisban, és a mobilitás szinte teljes korlátozását eredményezi.
A röntgenvizsgálat néhány beteg esetében súlyos coxarthrosis képét tárja fel. Cervenansky a spol. (10) leírja a csípőízület körüli ochronotikus enthesopathiát és rámutat az ochronotikus pigment elektív lerakódására az inakban.
Az alkaptonuros ochronosis egybeesése más betegségekkel
Japán szerzők, Kihara et al. (30) leírta az ochronosis és a rheumatoid arthritis együttélését egy 64 éves nőnél. Mágneses rezonanciával tipikus változásokat észleltek az intervertebrális lemezekben, ami ochronotikus arthropathiára utal. Ugyanakkor rheumatoid arthritis tüneteit találták pozitív rheumatoid faktorral és csomókkal a csuklón, amelyek szövettani eredményei kompatibilisek voltak a dg RA-val. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a már meglévő ochronotikus arthropathia elfedheti az RA megnyilvánulását, és viszonylag megnehezítette a diagnosztizálást.
Mindkét eset következtetése azt mutatja, hogy az ochronotikus folyamat lelassítja a Bechterev-kór és a reumás ízületi gyulladás gyulladásos megnyilvánulásainak kialakulását, és jóindulatúbbá teszi.
Diagnosztika
Az alkaptonuria diagnózisa a vizeletben lévő homogén sav kimutatásán alapul. Egészséges ember vizeletében nem fordul elő. A homogentisav laboratóriumi bizonyítékai redukáló tulajdonságain alapulnak.
Az ochronosis diagnózisa a szemszerkezetek pigmentált foltjainak, a hónaljban lévő fülek és a bőr szürkéskék áttetsző színének, valamint a meszesedő csigolyatárcsák röntgenfelvételének megállapításán alapul. A betegség előrehaladottabb stádiumában a mellkasi és az ágyéki gerincen fellépő szabálytalanul kiálló gerincfolyamatok jellemzőek az ochronotikus arthropathiára, és a pigmentzárványok megtalálása a szinoviális effúziós sejtekben is specifikus.
Terápia
Mivel az alkaptonuria oksági kezelése még nem áll rendelkezésre, a kezelési beavatkozások lényegében három irányba mutatnak:
- a vizelettel történő homogentisav kiválasztásának csökkentése,
- az ochronosis csökkentése,
- terápiás-megelőző beavatkozások az ochronotikus arthropathia befolyásolására.
A homogentizinsav képződésének és a vizelettel történő kiválasztásának csökkentése érdekében az elmúlt évtizedekben különféle étrendi beavatkozásokat, vitaminokat, hormonális és egyéb, határozatlan és egyes esetekben csak átmeneti hatású készítményeket próbáltak ki.
Az alkaptonuria, mint veleszületett anyagcsere-betegség, ma már jól meghatározható. A génterápia a modellkísérletek fázisából az emberekben történő klinikai alkalmazás szakaszába kerül, és remélhető, hogy a jövőben bevezetik az alkaptonuria kezelésében. A megoldás a hiányzó homogenát-dioxigenáz pótlása lenne, de a rekombináns homogenát-dioxigenáz alkalmazása még mindig alapos tanulmányokat igényel az izomeráz és más, a metabolikus úton követõ enzimek eloszlásáról.
Az ochronotikus arthropathia befolyásolására irányuló terápiás és megelőző beavatkozások lényegében megegyeznek a gerinc és a végtag ízületeinek degeneratív betegségeinek kezelésében alkalmazottakkal. Nem szteroid antireumatikus gyógyszereket, fizikoterápiát, rehabilitációs balneoterápiát alkalmaznak, megakadályozzák a deformitásokat és szükség szerint reumatológiai sebészeti eljárásokat végeznek. Nagyon fontos az összes újonnan elfogott, alkaptonuriában szenvedő gyermek kiszűrése, folyamatos megfigyelésük, étrendjük és életmódjuk irányítása, a megfelelő sportválasztás és a különösen megfelelő foglalkoztatás.
E tekintetben a prof-munkacsoport tudományos-kutatási és gyakorlati tevékenységét. Hornet a Martin Károly Egyetem Orvostudományi Karán. Alkaptonuriában szenvedő gyermekeknél a fenilalaninban és tirozinban gazdag fehérjék napi bevitelének enyhe csökkentését, az E, A és A szelinnel kiegészített aszkorbinsav alkalmazását javasolja. Ezenkívül ajánl egy olyan napmegtakarító rendszert, amely megmenti a hajlam által érintett nagy ízületeket és gerinceket, valamint a megfelelő munkahelyválasztást.
Az emberek szomatikus génterápiája a modellkísérletek fázisából a klinikai alkalmazás szakaszába lép, és remélhetőleg prospektív módon bevezetik az alkaptonuria kezelésébe. Jelenleg folyamatban van az alkaptonuria kezelésére szolgáló nitizinon klinikai vizsgálata (38, 39). A nitizinon blokkolja a homogentisav képződését a 4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz (HPPD) enzim gátlásával. A nitizinon gyors reverzibilis kötéssel gátolja a 4-hidrofenil-piruvát-dioxigenázt. Ez a farmakokinetika közvetlen farmakológiai csökkenését okozza a tirozin lebomlási útjának blokkolásával és elméletileg a HGA felhalmozódásának megakadályozásával. A nitisinon az FDA és az EMA által jóváhagyott gyógyszer az I. típusú tirozinémia kezelésére.
Következtetés
A nitizinon az első farmakoterápiás szer, amely megakadályozza az ochronosis kialakulását. Jelenleg folyamatban van az anyag hatékonyságának és biztonságosságának klinikai vizsgálata alkaptonuriában szenvedő betegeknél.