absztrakt

A mitokondriális leválasztási fehérjék -2 és -3 a termogenezis és az energiafelhasználás feltételezett közvetítői. 12 gasztrointesztinális adenokarcinómában szenvedő betegnél mértük a protein-2 és -3 mRNS-szintek szétválasztását a csontvázizomban, közülük hatnak stabil a súlya, hatnak pedig 2-18 kg-a volt, és hat egészséges kontrollnak volt választott műtéte. A leválasztható protein-3 mRNS szintje szignifikánsan magasabb volt a súlyvesztéssel rendelkező rákos betegek izomzatában (2, 2 ± 0, 47 önkényes egység) a kontrollokhoz képest (0, 39 ± 0, 20) és azoknál a rákos betegeknél, akik nem fogyottak le (0,47 ± 0,23; P

súlycsökkenésben

Az UCP-2 és az UCP-3 átlagos szintje a vizsgált csoportokban. Az adatokat az UCP-2 vagy -3 optikai sűrűsége (OD) és az OD HPRT aránya adja meg ± sem

Teljes méretű kép

vita

Ez az első demonstráció az UCP felfelé irányuló szabályozásáról a rákkal kapcsolatos fogyás esetén az embereknél. Megmutattuk, hogy az UCP-3 mRNS szintje csak akkor emelkedik meg az izmokban, ha a súlycsökkenés rákkal társul. Az izom UCP-2 mRNS szintjét nem befolyásolhatja a rák súlycsökkenéssel vagy anélkül. Ez a megállapítás korrelál a MAC-16 rákos cachexia modellben korábban bemutatottval (bár ebben a modellben az UCP-2 a vázizomzatban is növekedett a tumormentes kontrollokhoz képest).

Adataink azt sugallják, hogy a vázizomzatban lévő UCP-3 vagy hozzájárulhat a súlycsökkenéshez, vagy a szövetvesztés okozta anyagcsere-változások eredményeként felfelé szabályozható. Köztudott, hogy a rákos energiafogyasztás a csökkent energiafogyasztás ellenére gyakran növekszik, és úgy tűnik, hogy közvetlenül összefügg a testsejtek tömegével (Simons et al., 1999). Azt a tényt, hogy ez az energiafelhasználás növekedése közvetlenül kapcsolódik a tumor hatásához, bizonyítja, hogy a daganat eltávolítása garantálja a normális anyagcsere gyors folytatódását (Luketich et al., 1990). Az UCP-3, amikor a transzgénikus egerek vázizomjában túlzottan expresszálódik, gyenge fenotípust eredményez, megnövekedett energiafelhasználással a kontrollokhoz képest (Clapham és mtsai, 2000). Az UCP-3 túlzott mértékű expressziója a rákos betegek vázizmaiban emberekben hozzájárulhat a megnövekedett energiafogyasztáshoz és ezáltal a fogyáshoz.

Az a tény, hogy az energiafogyasztás növekedésével járó fehérje több mint kifejeződik abban a helyzetben, amikor az energiatakarékosság megfelelőbbnek tűnik, elsőre ellentmondásosnak tűnik. Az UCP-3 egyik várható szerepe azonban in vivo a lipid szubsztrát használatának megkönnyítése. A lipid infúziók az UCP-3 vázizomzat növekedését eredményezik in vivo és in vitro (Hwang és Lane, 1999; Samec és mtsai, 1999). A lipidek diszregulációja rákhoz kapcsolódó súlycsökkenéssel fordul elő, fokozott lipolízissel (amelyet citokinek és tumor eredetű lipolitikus faktorok okoznak), amelyet a megnövekedett lipid-felhasználás állít be úgy, hogy a szabad zsírsavak plazmaszintje normális maradjon vagy csak kissé emelkedett legyen (Younes et al., 1990). Az UCP-3 szerepe lehet az, hogy elősegíti a felesleges FFA felhasználását az izom üzemanyagaként, vagy megelőzi az intermedierek lehetséges káros hatásait az FFA anyagcseréjében. Sajnos ebben a tanulmányban nem tudtuk elérni az éhomi FFA-szinteket elegendő számú alanynál, hogy statisztikailag szignifikáns korrelációt lehessen elérni az UCP-3 szinttel. Állatmodellünkben azonban az UCP-3 mRNS szintje jól korrelált a plazma FFA szintjével, és nincs bizonyíték arra, hogy ez embernél nem így lenne.

Ha az emberi rákos megbetegedésekben az UCP-3 szabályozása a vázizomzatban megnövekedett energiafogyasztáshoz és fogyáshoz vezet, akkor potenciális új célpontokat kínál a terápiás beavatkozáshoz. Ez a megfigyelés nem korlátozódhat a rosszindulatú daganattal társuló súlycsökkenésre, hanem más állapotokban is előfordulhat, például HIV-betegségben, reumatoid betegségben és szívelégtelenségben. Sajnos, a laparotómiás minták megszerzésének nehézségei miatt ezekből a csoportokból, a jelen tanulmányban nem tudtuk kezelni ezt a konkrét kérdést, de a jövőben azt szeretnénk megvizsgálni. Ha olyan mechanizmusokról van szó, amelyek blokkolják az UCP-3 rosszindulatú daganatban történő szabályozását, ami az anyagcsere sebességének csökkenését eredményezi, súlystabilizáció léphet fel. A cachexia az egyik legfontosabb tényező a rákos halálozásban, és annak megszűnése valószínűleg a túlélési idő jelentős növekedéséhez vezet.

köszönöm

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Robin Walker, az Aintree Egyetemi Kórház Gasztroenterológiai Osztálya, amely Dr. Collins.