exogén

  • absztrakt
  • Háttér:
  • mód:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • vadállat
  • Gyomor bypass műtét
  • Dizájnt tanulni
  • Hormontesztek
  • Statisztikai analízis
  • az eredmény
  • Fekete-fehér és táplálékfelvétel
  • Az aktív PYY és a GLP-1 étkezés utáni plazmaszintje
  • Etetési vizsgálatok
  • A PYY3-36 beadása
  • Az exendin-4 beadása
  • Oktreotid kezelés
  • vita

absztrakt

Háttér:

A betegek étkezés után fokozott bélhormon-felszabadulást mutatnak a Roux-en-Y gyomor bypass utáni kiürülés után. Úgy tűnik, hogy a megváltozott bélhormon-válasz fontos szerepet játszik az étvágy és a testtömeg (BW) csökkentésében a gyomor megkerülése után. Azoknál a betegeknél, akiknek a gyomor bypass után nincs elégséges a BW elvesztése, az étkezés utáni bélhormon válasza gyengül, szemben a megfelelő BW elvesztésével. A bélhormon további adagolásának hatása a gyomor bypass után nem ismert.

mód:

Az YY3-36 peptid (PYY3-36; 300 nmol kg -1), az Exendin-4 glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógjának (20 nmol kg -1) és a szomatosztatin analóg oktreotid (10) perifériás beadásának hatásai μg kg −1) etetéskor és a testtömeget patkányokban értékelték a gyomor bypass után.

az eredmények:

A gyomor bypass patkányok lemértek (P 1 Bár a műtétet eredetileg úgy tervezték, hogy táplálékkorlátozással és felszívódási zavarral fogyást okozzon, úgy tűnik, hogy a műtéti manipulációk megváltoztatják az anyagcsere, a gyomor-bél traktus, a hormon és az idegrendszer fiziológiáját is. Súlyuk hiányos marad, 3 csökkent éhség, megnövekedett jóllakottság, változások az étkezési preferenciákban és az energiafelhasználás.4 Az első mechanizmusokról kiderült, hogy legalább részben fiziológiailag a gasztrointesztinális és a központi neuroendokrin szignalizáció változásai váltják ki. 5, 6, 7, 8

A bél hormonjainak glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) és YY3-36 peptid (PYY) étkezés utáni válaszai, amelyek a bél L-sejtjeiből származnak, a gyomor megkerülése után fokozódnak. 6, 7, 8 Mi és mások rágcsáló-modellben megmutattuk, hogy ezek az anorexigén bélhormonok dózisfüggő módon csökkentik az éhséget és telítettséget váltanak ki. 9, 10 Azt is megállapítottuk, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a gyomor bypass után az optimális testtömeg (BW) csökken, az étkezés utáni PYY és GLP-1 válaszok gyengülnek. A szomatosztatin analóg oktreotiddal telített gasztrointesztinális hormonális válasz gátlása fokozta az étvágyat és az ételt a gyomor bypass-ban szenvedő betegeknél, míg a PYY specifikus antagonizmusa fokozta a táplálékfelvételt a gyomor bypass-os patkányokban. 8 Nem valószínű, hogy egyetlen peptid felelne az összes jelentett gyomor bypass hatásért, mert egyszerre több bélhormon szabadul fel. Kimutatták, hogy az YY3-36 (PYY3-36) és a GLP-1 (11., 12., 13. hivatkozás) exogén peptid, valamint a PYY3-36 és az oxyntomodulin együttes hatása fokozza a táplálékbevitel csökkenését a műtét nélküli patkányokban 11, 12., 13. és emberek. 14

Ebben a tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy a PYY3-36 és az Exendin-4 bélhormonok egyszeri perifériás adagolása farmakológiai dózisokkal jár-e további hatással a táplálékfelvételre és a BW-re patkányokban a gyomor megkerülés után. Vizsgáltuk az oktreotid táplálékfelvételre és BW-re gyakorolt ​​hatását is ugyanabban a patkánycsoportban.

Anyagok és metódusok

Az Egyesült Királyság belügyminisztériuma (PL 70-6669) jóváhagyta a vizsgálat összes kísérletét. Mind a 22 elhízott hím Wistar patkányban (BW 468, 5 ± 3,4 g) egyenként 12–12 órás világos-sötét ciklusban helyeztük el a fényt 0700 órakor. A szobahőmérséklet 21 ± 2 ° C volt, és patkányok normál táplálékhoz (RM1 étrend, Special Diet Services Ltd, Essex, Egyesült Királyság) és csapvízhez jutottak, hacsak másképp nem jelöltük. A testtömeg és a táplálékfelvételt a műtét után 60 napig naponta mértük.

Gyomor bypass műtét

1 hetes akklimatizáció után a patkányokat randomizálták, és gyomor bypass-ot vagy szimulált műtétet végeztek a fent leírt bevett protokoll szerint. Röviden: a proximális jejunum 15 cm-re disztálissá vált a pylorustól, és így kialakult egy biliopancreatikus végtag. A vakbél azonosítása után az ileumot proximálisan monitoroztuk, hogy közös 25 cm-es csatornát képezzünk. Itt oldalsó oldalról jejunojejunostomiát hajtottak végre a biliopancreatikus végtag és a közös csatorna között. A gyomor kapszula és a gyomor-bél végtagjai anasztomotikusak voltak egyik oldalról a másikra, és a gyomor maradványai zárva voltak. A hamis műtétek a gyomor elülső falának 7 mm-es gasztrosztómiájából és az azt követő elzáródásból, valamint egy 7 mm-es jejunostomiából álltak egy későbbi lezárással.

Dizájnt tanulni

A vizsgálatot randomizált, keresztszabályozott sóoldattal végeztük, minden állatot egyszer három különböző vegyülettel kezeltünk: PYY3-36 (300 nmol kg-1, Bachem Ltd, St. Helens, Egyesült Királyság), Exendin-4 (20 nmol kg-1, Bachem (UK) Ltd, Merseyside, Egyesült Királyság) és oktreotid (10 μg kg −1, Sandostatin, Sun Pharmaceuticals, Yorkshire, Egyesült Királyság), 2 napos mosással a peptid és a fiziológiás sóoldat közötti átmenet és 1 hét az egyes vegyületek között (PYY3 -36, Exendin-4 vagy oktreotid). 1 héttel a kezelés előtt minden patkányt naponta kezeltünk, és intraperitoneálisan szimulált vivőanyag-injekciókat (0,1 ml izotóniás sóoldat) kaptunk, hogy minimalizáljuk a stresszre adott válaszokat a vizsgálati napokban. A vizsgálat napján a megkerült és nem szimulált patkányokat a fényciklus kezdetétől számított 0700 órán át éheztettük, és véletlenszerűen két csoportra osztottuk, amelyek valamelyik vivőanyagot (izotóniás sóoldat, Bayer, Newbury, Egyesült Királyság) vagy a három közül az egyiket kapták. vegyületek. Az összes injekciót intraperitoneálisan adtuk be 1 órával a sötét ciklus kezdete előtt. Az 1900 órás sötét ciklus kezdetén az állatok ad libitum hozzáférést kaptak az élelemhez, és a kumulatív táplálékbevitelt 1, 2, 4, 8 és 12 órakor mértük, majd.

Hormontesztek

A vizsgálat befejezésének napján az összes patkányból vért vettünk. Az állatok előző este ad libitum hozzáférést kaptak az élelemhez, és a fényciklus kezdetén lefejeztük őket a műtét utáni 60. napon. Vért nyertünk és azonnal centrifugáltuk 3000 fordulat/perc sebességgel. Ezeket két ciklusban, egy ciklusban 10 percig, 4 ° C-on elemeztük, és -20 ° C-on tároltuk a mintáig. A PYY-szerű immunreaktivitást egy specifikus és érzékeny radioimmun vizsgálattal mértük, amely a teljes hosszúságot (PYY1-36) és a fragmenst (PYY3-36) egyaránt méri. A 16, 17 GLP-1-et megmértük bevett önrádióimmun-vizsgálatokkal. 18, 19

Statisztikai analízis

Az összes adatot átlag ± sem értékben fejezzük ki. Kétirányú kezelést (alanyok között) × idő (alanyokon belül) varianciaanalízist post hoc bonferroni teszttel minden egyes időpontban a szignifikáns különbségek tesztelésére alkalmaztunk. A független mintákhoz párosított Student-féle t-tesztet használtunk. P

a ) az álműtött (- □ -; n = 12) és a gyomor bypass patkányok (- & D-; n = 10) testsúlyának változásai, és b ) mindkét csoport átlagos spontán napi táplálékfogyasztása a teljes 60 napos megfigyelési időszak alatt. Az adatokat átlagértékekként adjuk meg ± sem (** P *** P -1, P -1, P

Halmozott táplálékfelvétel álműtött patkányokban (n = 12, bal oszlop) és gyomor bypass-os patkányokban (n = 10, jobb oldali oszlop) a PYY3-36 kezelés után ( a, b ), Exendin-4 ( c, d ) és oktreotid ( e, f ) összehasonlítva a sóoldatok injekcióival; az adatokat átlagértékekként adjuk meg ± sem A Post hoc Bonferroni tesztet alkalmaztuk az időelemzéshez a két kezelési csoport között (* P ** P *** P 6, 8 rövid távú, 20, 21 és hosszú távú beadás). A 9., 10., 22., 23. exogén PYY3-36 csökkenti a rágcsálók és az emberek táplálékfelvételét és a testtömeg-növekedést. Hasonló eredményeket figyeltek meg a BW veszteséggel kapcsolatban az Exendin-4 krónikus kezelése után 21, 24, 25 patkányokban és emberekben.

A tanulmány új megállapítása az, hogy a gyomor bypass utáni táplálékfelvételt a bélhormonok vagy a bélhormon analógok farmakológiai dózisai módosíthatják. Ez arra utal, hogy a gyomor bypass után az endogén PYY és a GLP-1 emelkedett szintje nem lehet a dózis-válasz görbe csúcsán. A táplálékfelvételre gyakorolt ​​hatás az Exendin-4 beadása után egyértelmű volt, sőt a BW rövid távú csökkenéséhez vezetett.

Eredményeinknek klinikai vonatkozásai lehetnek. A PYY3-36 és a GLP-1 étkezés utáni szintje az emberek gyomor bypass-ját követően is növekszik 8, de a válasz nagysága betegenként eltérő lehet, és összefüggésbe hozható a posztoperatív BW-veszteség különbségeivel. 6 Az alacsonyabb posztoperatív bélhormon-válaszban szenvedő betegekről kimutatták, hogy alacsonyabb BW-veszteséget érnek el a gyomor bypass után, mint azoknál a betegeknél, akiknél az étkezés utáni PYY és GLP-1 válasz erősebb. 6.

A műtét után gyenge BW-veszteséggel vagy jelentős BW-helyreállítással rendelkező betegek jelenleg korlátozott terápiás lehetőségekkel rendelkeznek. A műtéti revíziót, beleértve a zsebméret zsugorodását vagy a Roux végtag meghosszabbítását, 30 gyakran használják annak ellenére, hogy az irodalomban nincs bizonyíték. Ezenkívül az átszervezések magasabb morbiditással és mortalitással járnak. A hatékony és biztonságos orvosi terápia ezért értékes lehetőségsé válhat azoknál a betegeknél, akik súlyvesztéssel vagy akár BW-vel gyógyulnak a bariatrikus műtét után.

Először a telített bélhormonok szuprafiziológiai szintjének biztonsági profilját kell bemutatni. A lehetséges kockázatok közé tartozik a hiperinsulinémiás hipoglikémia, valamint az émelygés és a hányás, amelyek a GLP-1-analógok nagy dózisánál megfigyelt leggyakoribb mellékhatások. 32, 33

A 34, 35, 36 gyomor bypass utáni hasnyálmirigy-nesidioblastózist okozó mögöttes mechanizmusok jelenleg nem ismertek, és nagyon kevés esetről számoltak be az elmúlt 5 évben, ami arra utal, hogy ez a gyomor bypass ritka szövődménye. A hiperinsulinémiás hipoglikémia esetei azonban a GLP-1 szignalizáció hosszú távú stimulálásának potenciális kockázatát sugallják, amelyet figyelembe kell venni a GLP-1 nagy dózisainak hosszú távú alkalmazása előtt.

Vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai. Először is, a vizsgálat oktreotid része nem vizsgálta az egyes peptidek szelektív gátlását az ételbevitel szabályozásában. Korábban azonban kimutattuk, hogy a PYY3-36 specifikus antagonizmusa tisztított nyúl PYY antitest alkalmazásával növelte a táplálékfelvételt a gyomor bypass patkányokban. Másodszor, az oktreotid-kezelés után a bélhormonok plazmaszintjét nem mérték, bár az oktreotid korábban kimutatta, hogy elnyomja a PYY és a GLP-1 szintjét. Harmadszor, bár a PYY3-36 és a GLP-1 analógok szinergetikus hatása a táplálékfogyasztás csökkentésére korábban kimutatásra került, érdekes lenne ugyanezt a hatást megvizsgálni bypass műtét után. Negyedszer, bár az állatok három kezelési vizsgálat után nem mutattak rossz közérzetet vagy félelmet, ennek a vizsgálatnak a körén kívül esett a feltételes íztől való idegenkedés értékelése, amely elméletileg hozzájárulhat a PYY3-36 és az Exendin után megfigyelt csökkent táplálékbevitelhez. -4. 40, 41 Végül nem hajtottunk végre dózis-választ vagy kísérletet a PYY3-36 és/vagy az Exendin-4 alkalmazás krónikus hatásainak vizsgálatára a táplálékfelvételre és a testtömegre.

Összegzésképpen elmondható, hogy a PYY3-36 és az exendin-4 farmakológiai dózisok egyszeri beadása tovább csökkentette a rövid távú táplálékfelvételt patkány gyomor bypass modellben. Ez a beavatkozás túlzott anorexigén perifériás jelek esetén is hatékony az elhízás ezen formája után. Ezeket a megállapításokat klinikai tanulmányba kell lefordítani annak értékelésére, hogy a perifériás bélhormon terápia biztonságos és hatékony terápiás lehetőség-e azoknál a betegeknél, akiknek a gyomor megkerülés után nem elégséges a testtömeg-csökkenése vagy a testsúlya helyreáll.