Az Xp21.1-nél szenvedő hím alanyok nagy géndeléciói folyamatos génszindrómákat okozhatnak azáltal, hogy az ebben a régióban található gének hemizigozitását elveszítik. Köztük a CYBB és az XK, amelyek X-CGD-t és McLeod-szindrómát okoznak. Az XK által kódolt membrán Kx glikoprotein hiánya megszünteti vagy gyengíti a nagymértékben polimorf és antigén Kell antigének expresszióját, ami ritka vércsoportú McLeod fenotípushoz vezet. A hordozókat súlyos alloimmunizáció fenyegeti, ha nem McLeod eritrocitáknak vannak kitéve. Itt bemutatunk egy fiút, akinek 3 éves korában diagnosztizálták az X-CGD-t. Genomikus leképezés 148 kb-os deléciót észlelt az Xp21.1-ben, amely átfogja az XK 2-3 exonját, valamint az összes CYBB és DYNLT3 exont. Az antibiotikum és a gombaellenes profilaxis ellenére Burkholderia xenovorans májtályogokban és tüdő aspergillosisban szenvedett, amelyek műtétet igényeltek. Közvetlen antiglobulin-tesztje a transzplantáció előtt negatív volt, és az acanthocytosis miatt csak minimális nem-immun hemolízis volt.

limfocita

A Kell-negatív donorból származó, HLA-val nem összefüggő, 4,7x106 CD34 + sejtet/kg-t tartalmazó BM-t 1999-ben 10 éves korban végeztük. A befogadó és a donor vércsoport pozitív volt rhesus (CCD.ee, McLeod) és rhesus pozitív (CCD .ee, kk). A kondicionálás BU-ból (16 mg/kg), CY-ből (módosított dózis 50 mg/kg a kondicionálás során átmenetileg csökkentett kreatinin-clearance 30 ml/perc/1,73 m 2 miatt, tükrözve az amfotericin-nefrotoxicitást) és nyúl antitimocita-globulinból (ATG-Fresenius 120 mg/kg). MTX-t és CsA-t kapott GVHD profilaxisra. Hat egység Kell-negatív csomagolt vörösvértestet (PRBC) adtunk be a graft előtt. A CsA 30. napján szabadon engedték a GVHD tünetei nélkül.

A 100. napon teljes kimérizmust mutattak ki informatív mikroszatellita DNS markerek. A leukociták 4,8 x 109/l, a hemoglobin 10 g/100 ml és a vérlemezkék 90 x 109/l voltak. CsA leállt. Megfázás után a 132. napon akut meleg típusú hemolitikus vérszegénységben vették fel (hemoglobin 2,8 g/100 ml). Meghatározatlan specifitású szabad és vörösvértesthez kötött antitestek voltak jelen, és a közvetlen antiglobulin teszt pozitív volt IgG, IgA, IGM, C3d és C3c esetén. Az eluátum reaktív volt a medencével, valószínűleg anti-Kx és anti-Kell ellen. A következő 2,5 évben a súlyos és néha életveszélyes hemolízis gyakori transzfúziókat (720 cm 3 PRBC/testtömeg kg/év) és vas-kelátot igényelt. A leukocita és a vérlemezkeszám normális volt.

Két, körülbelül 100 napos transzfúziómentes intervallumot tartunk intravénás immunglobulinnal és prednizonnal, majd progresszív masszív hemolízis következik (157 PRBC 10 hónapos és 94 PRBC 11 hónapos). Az első progresszió során további beavatkozások voltak 3 hónapos azatioprin (10 hónappal a második remisszió előtt kezdődött), négy adag rituximab (8 hónappal a második remisszió előtt), négy adag VCR (7 hónappal a második remisszió előtt), splenectomia (3 hónappal a kezelés előtt). második remisszió), CsA (3 hónappal a második remisszió előtt) és három havi DLI 3 × 105 CD3 +/kg-ra emelkedve (3 hónappal a második remisszió előtt). A második progresszió alatti beavatkozások két további DLI-t tartalmaztak (4 × 106 és 5 × 107 CD3 +/kg). Az utolsó dózis (945. nap) több héten keresztül folyamatos hemolízis remissziót nyújtott, még azelőtt, hogy megjelent volna Glucksberg teljes II fokozatú GVHD (bőr III. Fokozat), amely reagál a mikofenolát-mofetilre, és 4 hónappal később a CsA-t abbahagyták.

A törzsspecifikus szemikvantitatív kimérizmust a Dynabead-elkülönített T, B és mieloid sejtek informatív miniszatellit markereinek PCR-analízisével értékeltük. A hemolízis bemutatásakor a sejtek 33% -a volt CD3, CD4 és CD8, a sejtek 100% -a donor eredetű CD19, CD14/15 és CD34 volt. A CD8 donor kiméra a legalacsonyabb értéket 8% -on érte el, és 50% alatt maradt az utolsó DLI-ig, röviddel azután, hogy az összes sejt teljes átalakulása megtörtént. A konverzió előtt az átlagos donor kiméra a CD3 esetében 39%, a CD4 esetében 38%, a CD8 esetében 24%, a CD19 esetében 87%, a CD14/15 és CD34 sejtek esetében 100%. A maradék magsejtek (beleértve a normoblasztokat és a retikulocitákat is)> 90% -os donor kimérizmust mutattak, ami a vércsoport átalakulását jelzi. A drámai hemolízis idején a CD8 donor kimimerizmusa 90% volt. Jelenleg, 9 évvel a transzplantáció után, stabil teljes kimérizmusa van minden vonalon, normál neutrofil-oxidáz-kapacitással és hemolízis nélkül.

A transzplantációt követően a korai akut alloimmun hemolízist el kell választani a késői krónikus immunhemolízistől. Az első akkor fordul elő, amikor az immunokompetens donor B sejtek által termelt izohemagglutininek hemolitikusan kapják a befogadó vörösvértesteket kisebb vagy kétirányú ABO ("személyes limfocita szindróma") szindróma párokban, amelyeket szilárd szervátültetés során is megfigyelnek. A késleltetett autoimmun hemolízis (AIHA) általában a donor autoimmun válaszát tükrözi a donor vörösvértestekkel szemben, függetlenül az ABO konstellációtól, és kevésbé ismert. Ennek oka lehet a túlélő autoreaktív befogadó T-sejt klónok homeosztatikus terjeszkedése, 2 vagy az autotolerancia elvesztése a CD4 + CD25 + T szabályozó sejtek anti-GVHD gyógyszerekkel vagy önmagában a GVHD által történő kimerülésével. 3

A transzplantáció utáni krónikus hemolízis szintén lehet alloimmun, ha vegyes kiméra és vércsoport-eltérés van, antitestfüggő jelentőségű, és ritkán olyan súlyos, mint esetünkben.

Autoimmun hemolízisről számoltak be 4, 5, 6, 7, 8-nál, ami a transzplantációt követő 7 hónapos mediánban fordult elő, 40/56 AIHA meleg típusú IgG típusú volt, a hemolízis remisszióját csak 16 betegnél jelentették (farmakológiai kezelés 4, 5). 6, 7, 8) és hat beteg, akik egy második hematopoietikus SCT-t vagy DLI 4, 8-at kaptak betegség relapszus vagy graftelégtelenség miatt. Az AIHA kizárólag 4, 5, 8 vagy előnyösen 6, 7 fordult elő egy független vérképző SCT-ben. A 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél és az anyagcserezavarok transzplantációját követő gyermekeknél nagyobb volt az AIHA kockázata, 4 mint kiterjedt krónikus GVHD-s felnőttek, 5, 7, míg a T-sejtek kimerülése, az ABO eltérése és a CMV státusz nem voltak kockázati tényezők. Érdekes módon 6/9 CML-ben átültetett beteg szenvedett leukémiás relapszusban az AIHA-val egyidejűleg, 4/4 tesztelt vegyes kimérizmust mutatott, 3/5-nek pedig második remissziója volt DLI-vel, és teljes kimérizmá való áttéréssel meggyógyították az AIHA-ból. 8.

Esetünkben a donor T-sejtek megosztott vegyes kimérizmusa korrelált az alloimmun hemolitikus vérszegénységgel. A Kx ellen primer perzisztens alloreaktív befogadó T-sejteket fokozták a donor eritropoézis és a transzfúziós eritrociták, ezáltal növelve a nagyon kevés megmaradt befogadó plazma sejt erős alloimmun válaszát. Nem zárható ki, hogy a domináns donor B-sejtek a gazdaszervezet T-sejtjeivel autoimmun válaszra fordultak-e. Az AIHA a teljes konverzió után 9 is bonyolíthatja az alloimmun hemolízist, és kísérletileg kiváltható alloimmun hemolízissel egérmodellben. 10.

A DLI az átültetés után az alloimmun hemolízist és az AIHA-t hasonló mechanizmusokkal képes szabályozni

A gazdaszervezet alloaktív vagy autoreaktív T-sejtjeinek és az okkult reziduális gazdasejt-B-sejtek eliminációja a GVL-hez hasonlóan sztöchiometrikus vagy közvetlen citotoxikus hatásokkal.

A donor erythropoiesis toleranciájára előkészített természetes donor T szabályozó sejtek bevezetése, amelyek túlnyomórészt helyreállítják a gazdában az autotoleranciát. 10.

Új perifériás T szabályozó sejtek indukciója a gazdaszervezetben helyreállítja a toleranciát a donor eritropoezisével szemben.

Röviden, a DLI-k hatékonyak voltak egy átültetett McLeod-beteg életveszélyes, visszatérő alloimmun hemolízisének összefüggésében. A transzplantáció utáni szenzibilizáció elleni profilaxis korlátozott PRBC-források, akár tárolt PRBC-befogadók, és adott esetben a transzplantáció előtti eritropoietin használatát is magában foglalja. Fontos a hemolízis szoros figyelemmel kísérése a szignifikáns haemagglutininek kockázatának meghatározásakor, és a hasított kimérizmus monitorozása a korai DLI-t jelezheti.