100 éves növekedési hormon
század vége - számos mű jelenik meg az agyalapi mirigyről és annak összefüggéséről az akromegáliával, a törpével és a gigantizmussal
1912 - Bernard Aschner monográfiájában foglalja össze a megszerzett ismereteket, és kifejezi azon véleményét, hogy az agyalapi mirigy felelős a növekedésért, és működési rendellenességei valószínűleg gigantizmust és törpét okoznak
1912 - Cushing összefoglalja kutatási eredményeit, az agyalapi mirigy hiperfunkciójának következményeként írja le az akromegáliát és a gigantizmust (gigantizmus akkor fordul elő, amikor a növekedési rések még nincsenek lezárva és a növekedés nem teljes)
1921 - Herbert Evans és Joseph Long kísérletileg gigantizmust váltott ki patkányokban, amelyekre szarvasmarha-agyalapi mirigyből készített növekedést fokozó biológiai kivonatot alkalmaztak
20-as évek - A herékből, az agyalapi mirigyből, a gerincvelőből, a nyirokcsomókból és az agyból készített első kombinált biológiai kivonatok megjelennek a piacon. Fő indikációik anyagcserezavarok, növekedési rendellenességek, degeneratív betegségek, szexuális nehézségek stb. (pl. POLYGLANDYN)
1929 - Tracy Putnam kísérletileg gigantizmust váltott ki egy angol bulldogban, akinek a szarvasmarha agyalapi mirigyének biológiai kivonatát adták naponta 14 napig
30-as évek - az első kísérleteket az aljnövényzet kezelésére teszik a szarvasmarha agyalapi mirigyéből származó biológiai kivonatok alkalmazásával. Csak egy esetben tesznek közzé információt a biológiai kivonat pozitív hatásáról (ez egy Parke-Davis-i ANTUITRIN termék), a többi kísérletet sikertelennek értékelték.
1936 - Houssay publikálja, hogy az agyalapi mirigy kivonatai jelentős diabetogén hatással bírnak
1944 - Cho Hao Li és Herbert Evans 1 kg szarvasmarha-adenohipofízisből 40 mg növekedést elősegítő homogén fehérjét nyertek - nevezik növekedési hormonnak
1948 - az extrakcióban alkalmazott új módszertan alapján a sertés és a szarvasmarha agyalapi mirigyéből származó GH hozama 50-szeresére nő. A következő időszakban a GH-t kutyák, nyulak, lovak, juhok, patkányok, halak és bálnák agyalapi mirigyéből állítják elő.
1949 - többféle GH-tartalmú készítmény létezése eredményezte az aktivitásuk meghatározásához használt biológiai módszerek felkutatását - pl. Barlett azt javasolja, hogy kövesse nyomon a nitrogén-visszatartást (anabolikus hatékonyság) a magas fehérjetartalmú étrendet fogyasztó kutyáknál GH-tartalmú készítmények beadása után.
1950 - A páncélkutató laboratóriumok elegendő GH-t termelnek az agyalapi mirigyekből, és az elkövetkező években számos tudományos tanulmány készül - amelyek mind megerősítik az állati GH képtelenségét stimulálni az emberek növekedését (a GH egy fajspecifikus hormon, ellentétben más hormonokkal, amelyek hatékony a legtöbb magasabb gerincesnél). Ebben az időszakban csak az injektálható tesztoszteron és a koriongonadotropin kombinációit használják az agyalapi mirigy törpe növekedésének stimulálására.
1954 - Világméretű GH szimpóziumot tartanak Detroitban. Francis Moor kifejezte a GH alkalmazásának ötletét a katabolikus állapotok és égési sérülések kezelésében. Megfogalmazódott egy hipotézis a GH közvetített hatásáról is, amelyet később William Daughaday finomított.
1954 - Barlett megjegyzi a hGH, az inzulin és az androgének összefüggését az állatok nitrogén egyensúlyának befolyásolásában
1956 - Salamon megerősíti egy olyan anyag létezését, amely képes közvetíteni a GH porcra gyakorolt növekedési hatását. Az anyagot "szulfátfaktorként" nevezte meg (később szomatomedin C vagy inzulinszerű növekedési faktor-1, azaz IGF-1 néven).
1956 - Li és Papkoff bemutatták az emberi GH (hGH) első tisztított készítményét a cadavericus agyalapi mirigyekből (agyalapi mirigyek elhunyt emberi testből vettek el), hátránya az extrakció során alkalmazott bonyolult módszertan és az alacsony hozam volt. A szárított agyalapi mirigyeket finom port és a hGH-t megfelelő oldattal extraháljuk, a kapott folyékony oldatot szennyeződésektől mentesítjük és liofilizáljuk - csak magas fagyasztással történő melegítés nélkül szárítva - szilárd hordozón, amelyet gumidugó dugóval ellátott injekciós üvegbe helyezünk. - az üvegcséket nem alkalmazták a hGH-hoz, mert magasabb hőmérsékleten lezáródtak - a hGH termolabilis, és biológiai hatékonysága magas hőmérsékleten csökkenhet.).
1957 - Beck jelentést tett közzé a hGH első rövid távú alkalmazásáról
1957 - Raben kifejlesztett egy új módszert a növekedési hormon növekedésére (egy emberi agyalapi mirigyből fokozatosan legfeljebb 7,5 mg hGH-t nyertek ki), és a kapott hGH-t egy évvel később egy 17 éves fiú tíz hónapos kezelésében használta fel. agyalapi mirigy törpével. A kezelés során a növekedés ötszörös növekedését tapasztalta (a következő időszakban a hGH-t ismételten adták az agyalapi mirigy törpében élő fiataloknak, és a magasság növekedése mellett a legtöbben a kezdeti jelentős zsírvesztést is tapasztalták).
1959 - Ernst Knobil és Roy Greep közzétették egy olyan tanulmány eredményét, amely azt mutatja, hogy a főemlősök csak a főemlősök agyalapi mirigyéből nyert GH beadására reagálnak (a főemlősök között vannak majmok). A következő időszakban megfelelő majomfajt keresnek a GH kivonásához szükséges biológiai anyag forrásaként - számos tudományos csoport összehasonlítja a hGH és a majom GH hatásait.
50-es évek vége - rövid távú vizsgálatok megerősítik a hGH metabolikus hatásait - a nitrogén, a kálium, a nátrium, a magnézium és a foszfor visszatartása (a súlygyarapodást a hGH anabolikus hatásának megnyilvánulásának tekintik - normál és megnövekedett táplálékfelvétel mellett rögzítették, súlygyarapodás nélkül korlátozott bevitel mellett.) A hGH jelentősen javította a hGH-hiányban szenvedő betegek anabolikus válaszát.
az 1960-as évek első fele - Számos országban az agyalapi mirigyek gyűjtésére szolgáló nemzeti központokat hoztak létre (ezeket a patológusok elviszik az elhunytak testéből, különlegesen feldolgozzák és további feldolgozás céljából egy központba szállítják), a hGH kivonásának és tisztításának módszertanai (biológiai kezelés) javulnak. A liofilizált készítmények formájában az elosztóhálózathoz szállított hGH termelése növekszik (ebben az időszakban a hGH csak néhány kereskedelmi néven kapható - pl. Az USA-ban ASELLACRIN, Svédországban CRESCORMON, Dániában NANORMON A hGH-t mind a 60-as, mind a 70-es években a szokásos adagolási rend szerint adják - heti 3x4IU, amíg a beteg magassága el nem éri a kívánt értéket. Azonban más adagolási rendeket is keresnek - pl. AS és AAS kombináció, hCG, a hGH gyakoribb beadása.
1961 - A hGH anabolikus hatását kísérletileg vizsgálják kiterjedt égési sérülések esetén
1962 - Roth közzéteszi azt a megállapítást, hogy a hipoglikémia erős ösztönző a hGH szekréciójának fokozására. A következő időszakban a hipoglikémiás teszt válik a hGH hiány kimutatásának standard módszerévé (a hipoglikémiát gyors hatású inzulin 0,05-0,25 NE/testtömeg-kg adagolásával indukálják).
1963 - új radioimmunológiai módszertan alkalmazásával javult a hGH hiány diagnosztizálása
az 1960-as évek második fele - az egykori "keleti blokk" országaiban a hGH kísérleti laboratóriumi előállítását végzik (csak klinikai vizsgálatokban használják) és ipari előállítását készítik elő
1966-68 - tesztet fejlesztenek ki arginin intravénás adagolásával a hGH szekréciójának serkentésére (kiindulási vérmintavétel után az L-arginin-hidrokloridot 30 perces infúzióban adják be 0,5 g/kg - maximum 30 -35 g. Stimulációs teszt hányinger, esetenként hányás, fokozott fáradtság.)
1969 - a klonidin-hidrokloridot (amelyet gyógyszerek tartalmaznak kereskedelmi néven, pl. ADESIPRESS, CATAPRES, CATAPRESAN, DURACLON, KLOFELINO), amely a GHRH szekréciójának hatékony stimulátora, elkezdték használni az stimulációs tesztekben (miután az alapmintát üres gyomorra vették) A klonidin-hidrokloridot 0, 1 mg/m2 testfelület dózisban adják. A stimulációs teszt mellékhatásai közé tartozik az álmosság, a sápadtság, a csökkent vérnyomás. A teszt befejezése után legalább 3 órányi pihenésre van szükség.)
Jegyzet: A stimulációs vizsgálatokban jelenleg más technikákat alkalmaznak az elégtelen hGH-szekréció meghatározására:
- teszt a GHRH-val - A GHRH befolyásolja a hGH szekrécióját azáltal, hogy közvetlenül az agyalapi mirigyben található receptorokra hat. 1 mg/testtömeg-kg alkalmazandó.
- teszt GHRH + piridosztigminnel - önmagában piridosztigmin (KALYMIN, MESTINON) beadva p.o. növeli a hGH szekréciót valószínűleg a szomatosztatin gátlásával, de a magasabb válasz eléréséhez GHRH-val kombinációt alkalmaznak. 120 mg piridosztigmint és GHRH-t adunk 1 mg/testtömeg-kg dózisban 60 perccel a piridostigmin beadása után
60-as évek vége - A hGH ipari termelést a volt Német Demokratikus Köztársaságban végzik (a SOTROPIN-H-t Drezdában gyártották) és Lengyelországban (a SOMATOHORM-ot Ljubljanában állították elő).
1970 - a hGH előállításához új tisztítási módszert (oszlopkromatográfia) alkalmaztak, amely növelte a tisztaságot és csökkentette az antitestek képződését - ezek körülbelül 5% -kal csökkentették a hGH hatékonyságát
1970 - Li a San Francisco-i Kaliforniai Egyetemtől kémiailag azonosította a hGH-t 188 aminosav-polipeptidként, és módszertant dolgozott ki szintézisére. A bonyolultság miatt azonban a gyakorlatban nem használták (1972-ben kiderült, hogy a 22 kDa forma, amely 191 aminosavat tartalmaz, a hGH fő része. A szintetikusan előállított 188 aminosav hGH hatékonysága körülbelül 10% volt. természetes hGH értékét.)
1971 - Chillemi az olasz Milánói Egyetemről szintetikusan készített számos jelentős biológiai aktivitású hGH-láncot
1972 - Megkezdődött a Szovjetunió Litvániában az endokrin készítmények Kaunas üzemében (jelenleg Kaunasban van egy gyógyszeripari cég, az Endokrininiai preparatai, amely hormonális gyógyszereket gyárt - pl. A lengyel OMNADREN, hCG stb. Összetételű OMEDREN-L 250). a hGH ipari gyártása SOMATOTROPIN OF HEAD márkanév alatt
1979 - A géntechnológia fejlődésével a tudósok a hGH-ra is felhívják a figyelmüket. Ebben az évben a hGH laboratóriumi előállítását végezzük Escherichia coli-ból történő rekombinációval - az így kapott rhGH-t "somatrem" -nek neveztük el, mert a természetes hGH-hoz képest egy további aminosavval rendelkezett (192 aminosavat tartalmazó forma, további metionin)
1982 - A Novo Nordisk kísérleti sorozatot indított a házon belüli rhGH-val, amelyet hat év után a NORDITROPIN márkanév alatt klinikai használatra bejegyeztek a világ több mint 70 országában.
1984 ősze - a ritka Creutzfelds-Jacobson-szindróma (CJS - a betegség előfordulása 1: 1 000 000) első három halálozási esete - felhívták a figyelmet arra, hogy hGH-tartalmú termékekkel kezelték őket a múlt.
1985 eleje - Az amerikai FDA (ügynökség, amely többek között jóváhagyja a gyógyszerek használatát az Egyesült Államokban és figyeli az NVU-k előfordulását) jelentést kapott egy fiatal amerikai haláláról a CJS-ben - a fiatal férfit hGH-val kezelték a a 60-as és 70-es évek fordulója. A CJS olyan prionokat okoz, amelyek ebben az esetben a szennyezett agyalapi mirigyből nyert elégtelenül tisztított hGH-ból származhatnak - a következő statisztikai számítások azt a valószínűséget mutatják, hogy 5000-20 000 hipofízisonként egy szennyezett agyalapi mirigy. Az Egyesült Államokban 1985-ig több mint 1,4 millió agyalapi mirigy feldolgozásával nyert hGH-készítményeket fogyasztottak (ebből 140 darabban feltételezték a valódi szennyeződést). Ezek a számítások és a járvány lehetséges fenyegetése volt az oka annak, hogy az FDA megtiltotta az emberi agyalapi mirigyekből előállított hGH-készítmények használatát.
1985 vége - A természetes anyagból nyert hGH eloszlásának korlátozása felgyorsította az USA-ban az ipari termelést az ún rekombináns növekedési hormon, amely az inzulin után a rekombináns DNS által előállított második emberi hormon - az első rhGH-val rendelkező készítmények liofilizátumok formájában vannak (az rhGH szomat, ún. met-hGH előállítását a Genentech márkanév alatt végezte PROTROPIN). A következő években Európában még mindig értékesítik a biológiai anyagokból előállított készítményeket
1987 - a metionint eltávolították az rhGH-ból, és 22 kDa-szerű természetes hGH-terméket (pl. NUTROPIN, NORDITROPIN) forgalomba hoztak. Az rhGH új formáját sokkal jobban alkalmazták, mint a szomatrát, mert alkalmazása után az emberi testben lényegesen kevesebb antitest termelődik.
80-as évek vége - közzétették az első kísérleti vizsgálatok eredményeit, amelyekben rhGH-t adtak be idős felnőtteknek, vagy bizonyíthatóan alacsonyabb a hGH-termelés
1989 - Salamon és Cuneo felnőttek egy csoportjának adtak rhGH-t, és 5,5 kg átlagos zsírmentes tömeg növekedést és 5,7 kg zsírtömeg csökkenést regisztráltak
1990 - Rudman rhGH-t adott egy 60-80 éves férfi csoportnak 6 hónapig. A zsírtömeg átlagosan 14,4% -kal, a zsírtömeg 8,8% -kal nőtt
1990-es évek eleje - a hGH természetes anyagból történő gyártása világszerte (beleértve a litván SOMATOTROPIN-ot és a HEAD-et is) véglegesen véget ér.
az 1990-es évek első fele - növekedési hormon termelése folyékony formában, tartályban (üvegcsőben) szállítva, amely alkalmas az ún alkalmazás toll. Az alkalmazó tollat a gyakorlatban használják, és jelentősen megkönnyíti a hGH még mindig napi alkalmazását.
1993 - A Merck közzétette, hogy kutató laboratóriumaiban olyan nem peptid szerkezetű anyagokat készítettek, amelyek képesek orális beadás után fokozni a hGH szekrécióját (ezen anyagok csoportját GH szekretagógának hívták).
1994 - az rhGH termelését Litvániában kezdték meg (SOMATOGEN-L márkanév alatt, litván SOMATOGENAS-L néven a vilniusi székhelyű Biofa cég gyártja - 1989 óta rekombináns interferont gyárt)
1996 - közzétették az első információt, miszerint egyes metenkefalin-analógok jelentősen fokozták a GH-szekréciót a patkányokon végzett vizsgálatokban - több tudományos csoport figyelme hasonló hatású szintetikus anyagok kutatására irányul
90-es évek vége - nemzetközi gyógyszeripari vállalatok kutató laboratóriumai (amelyek már ténylegesen gyártanak rhGH-t tartalmazó termékeket) intenzíven dolgoznak az rhGH depó formáin
90-es évek vége - A legnagyobb gyógyszergyárak kutatólaboratóriumai hatalmas forrásokat fektetnek egy új szintetikus anyagok osztályának kifejlesztésébe, amelyek pozitívan befolyásolják a hGH felszabadulását. Ezt az anyagcsoportot nevezzük növekedési hormont felszabadító peptideknek (GHRP) és hGH szekretagógoknak, amelyek nem peptid anyagokat is tartalmaznak. Hatékonyságukat nemcsak az injekció, hanem az orális beadás után is ellenőrizzük.
1998 - A Novo Nordisk egy tolltartályban forgalmazza az rhGH folyékony formáját. Rövid időn belül néhány más rhGH gyártó is érkezik ugyanazzal a termékkel (további információ: www.novonordisk.sk).
2000 - az alkalmazási tollak kifejlesztése, amelyekkel az előírt dózisú rhGH-t nyomás alatt alkalmazzák, sikeresen befejeződött (ilyen tollhoz nincs szükség tűre)
2001 - befejeződött egy kísérleti tanulmánysorozat, amelyben igazolták az rhGH magas napi dózisainak anabolikus hatásait az SBS (rövid bél szindróma) kezelésében
2002 - információ jelenik meg az rhGH első depó formáinak sikeres kezeléséről, amelyek lehetővé teszik az alkalmazást 20 naponta egyszer