A hepatorenalis szindróma jelenlegi kezelési lehetőségei

herba

Kortárs lehetőségek a hepatorenalis szindróma terápiájában

1Miroslav ŠAŠINKA, 2Štefan HRUŠOVSKÝ, 1Katarína FURKOVÁ, 1Ivo TOPOLSKÝ

Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 315-322.

A hepatorenalis szindróma (HRS) számos szinonimával rendelkezik - máj nephropathia, cirrhotikus veseelégtelenség, funkcionális/hemodinamikus veseelégtelenség. Ez a funkcionális akut veseelégtelenség sajátos életveszélyes formája súlyos májbetegségben, leggyakrabban cirrhosisban/fulmináns májelégtelenségben, ahol a veseelégtelenség konkrét oka nem állapítható meg egyértelműen, és nincs egyértelmű klinikai, laboratóriumi vagy strukturális bizonyíték. veseelégtelenség. Ez jellemzi őt

• vazodilatáció a splanchnicos ágyban, valamint artériák és arteriolák vazokonstrikciója a veseágyban,

• csökkentett artériás effektív térfogat és

• potenciálisan csökken a szívteljesítmény.

Az akut veseelégtelenség jellege a HRS-ben funkcionális, a vesék strukturális változásai hiányoznak vagy csak kissé nyilvánulnak meg, a vese vazokonstrikciója a glomeruláris szűrési sebesség csökkenéséhez vezet, de a tubulus funkció hosszú ideig fennmarad. A vese véráramlásának csökkenése elsősorban a kéreget érinti (radionuklidos vizsgálattal vagy angiográfiával detektálható), és jellemző a HRS-re. Ez valójában a vér átadása a kéregből a medulláris medullába (4, 14, 24).

A klinikai és prognosztikai kritériumok szerint a hepatorenalis szindróma 2 formáját ismerik fel (17). Az 1. típus (a hepatorenalis szindróma progresszív típusa) gyakran fertőzést vált ki, pl. spontán bakteriális peritonitis (legfeljebb 25%), gyakrabban fordul elő alkoholos májcirrhosisban, sokkal inkább a prognosztikus, a glomeruláris szűrés 2 hét alatt 50% -kal vagy többel csökken, a híg hyponatraemia és a szérum elektrolitjainak változásai gyakoriak és gyakorlatilag 100% -os a halálozás. A veseelégtelenség mellett más szervek - a szív, az agy, a máj és a mellékvesék - működése is súlyosan károsodik.

A 2. típus kevésbé turbulens lefolyású, a csökkent vesefunkció lassú előrehaladása, a diuretikumokkal szemben rezisztens visszatérő ascites és alacsonyabb mortalitással rendelkezik. Az 1. típusban gyakorlatilag az egyetlen lehetséges kezelés az ortotópos májtranszplantáció, a 2. típusban a modern farmakoterápia transzjugularis intrahepatikus portovenous sonkával és néhány eliminációs módszerrel kombinálva legalább átmenetileg sikeres lehet. Az 1. típusú medián túlélés csak 2–4 hét, a 2. típus esetében 6 hónap (3, 4, 15). Egyes szerzők úgy vélik, hogy nem ugyanazon betegség típusai, hanem két különálló betegségről van szó (3).

Sok mediátor képződik a HRS patogenezisében (1. ábra) a portális hipertónia következtében (1. táblázat) (2. ábra). Elsősorban az értágító mediátorok (különösen a dinitrogén-oxid, NO) indítják el a szisztémás artériás keringés változását splanchnicus vazodilatációval, amelyet vese vazokonstrikció és csökkent vesefolyás követ. Jelenleg a HRS patogenezisének magyarázatához három hipotézis van, ill. az etiopatogenetikai tényezők három csoportját feltételezzük (3. ábra) (3, 4, 19).

1. ábra A hepatorenalis szindróma patogenezise. cAMP - ciklikus adenozin-monofoszfát, RAAS - renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer

1. ábra Hepatorenalis szindróma patogenezise

1. táblázat: A hepatorenalis szindróma patogenezisében szerepet játszó hormonok és humorális faktorok

1. táblázat: Hormonok és mediátorok a hepatorenalis szindróma patogenezisében

Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer Bradykinin

Vese eikozanoidok (prosztaglandinok - PGE, prosztaciklin, tromboxánok - TxA2, izoprostánok) Nitrogén-oxid, NO

Aktivált szimpatikus idegrendszer Atrium natriuretic peptidek

Noradrenalin Bakteriális endotoxinok

2. ábra A splanchnikus értágító és vazokonstriktív mechanizmusok egyensúlyhiánya a hepatorenalis szindróma patogenezisében. PG - prosztaglandinok, Tx - tromboxánok, LT - leukotriének

2. ábra A splanchnicus vazodilatatoris és vazokonstriktoros mechanizmusok közötti egyensúlyhiány a hepatorenalis szindróma patogenezisében

3. ábra A hepatorenalis szindróma három lehetséges mechanizmusa

3. ábra A hepatorenalis szindróma három lehetséges mechanizmusa

1. Kevesebb vér jut a vesékbe, és az oxigénellátás elégtelen, ezért a vesék aktiválják a kompenzációs vazokonstriktív mechanizmusokat, különösen a szimpatikus idegrendszert, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS) és az arginin vazopresszin (ADH) fokozott szekrécióját.

2. A májcirrhosis közvetlenül a vesék hipoperfúzióját okozza. A kísérleti vizsgálatok rámutatnak a hepatorenalis reflexre, amely szabályozza a májból a vesébe áramló véráramlást, ill. úgy gondolják, hogy egy egészséges máj valószínűleg olyan tényezőt (faktorokat) termel, amely (ek) okozzák a vese erek értágulatát, és a cirrhosisban hiányzik ez a tényező (k).

3. A májcirrhosisban fellépő szívműködési rendellenességeket a közelmúltban hibáztatták mint mögöttes patogenetikai mechanizmust. Krónikus hepatopathiában a szív nem képes kompenzálni a splanchnicos és szisztémás értágulatokat a szívteljesítmény növelésével, a vese véráramlása elégtelenné válik és funkcionális veseelégtelenség alakul ki.

A HRS diagnózisát az akut veseelégtelenség egyéb okainak kizárása és a 2. táblázatban szereplő diagnosztikai kritériumok felhasználásával állapítják meg (11, 22, 24).

2. táblázat: A hepatorenalis szindróma diagnosztikai kritériumai

2. táblázat: A hepatorenalis szindróma diagnosztikai kritériumai

1. Krónikus/akut májbetegség portális hipertóniával (cirrózis ascitesszel, májelégtelenség) 4. Nincs csökkenése a szérum kreatininszintnek még 2 nap elteltével sem a diuretikumok abbahagyása és a térfogat bővülése után albuminnal *, sem 1,5 l/1,73 m2 fiziológiai megoldás

2. A szérum kreatinin-koncentráció> 136 µmol/l

(> 1,5 mg/100 ml) vagy glomeruláris szűrés

UNa 8 héttel a transzplantáció előtt (14).

A májtranszplantációt megelőzően veseelégtelenségben szenvedő betegek májtranszplantációs eredményei gyengébbek voltak, és a transzplantáció előtti veseelégtelenség időtartamával súlyosbodtak. A HRS konzervatív kezelése a májtranszplantáció előtt szintén pozitívan befolyásolhatja a transzplantáció eredményeit, ami jelentősen megnöveli a hepatorenalis szindróma gyógyszeres terápiájának értékét. Az 1. típusú HRS súlyos prognózisa és gyors progressziója miatt ezeket a betegeket a transzplantációra várakozó lista tetején helyezik el.

2. A transzjugált intrahepatikus portoszisztémás shunt (TIPS) csökkentheti a portális hipertóniát, javíthatja a vesefunkciót és meghosszabbíthatja a túlélést előrehaladott májcirrhosisban és ascitesben szenvedő betegeknél. A port és a májvénák között kis stent formájában egy sönt (4. ábra) röntgensugarak alá kerül. kontroll - a katétert a belső jugularis vénán/femorális vénán keresztül vezetik be a máj vénájába. Ez portoszisztémás kapcsolatot hoz létre, megkönnyítve ezzel a portokavális rendszert, csökkentve a renin-angiotenzin rendszer és a szimpatikus idegrendszer aktivitását, és javítva a vese működését. A transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás sönt hatékonyan csökkenti a portális vénában lévő nyomást, ezáltal megszünteti a hepatorenalis reflexet, csökkenti a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és a szimpatikus idegrendszer aktivitását.

4. ábra Transzjugált intrahepatikus portoszisztémás sönt (TIPS)

4. ábra Transjugularis intrahepatikus portoszisztémás sönt (TIPS)

A TIPS nélküli HRS-ben szenvedőkhöz képest bevezetése statisztikailag szignifikánsan hosszabb túlélést hosszabbított meg (5). A shant bevezetése után a betegek 81% -a túlél 3 hónapig, 48% 12 hónapig és 35% 18 hónapig, ami jelentős javulást jelent a sonka nélküli betegekhez képest (csak 10% él túl 3 hónap után) (24 ).

A TIPS bevezetése helyénvaló az 1-es típusú HRS-ben szenvedő betegeknél és a 2-es típusú betegeknél, akik nem javallottak májtranszplantációra. Brensing és mtsai. értékelte a TIPS hatását 14, 1 típusú HRS-ben szenvedő betegnél és 17, 2-es típusú HRS-ben szenvedő betegnél. A TIPS bevezetése után csökkent a vena portae nyomás, csökkent a szérum kreatinin és a karbamid, emelkedett a kreatinin clearance, a nátrium kiválasztódása és a diuresis mindkét csoport. A javulás nem közvetlenül a TIPS bevezetése után következik be, általában fokozatosan 4-6 hét alatt nyilvánul meg, és a bevezetésének kockázatait is figyelembe kell venni.

Mesterséges máj támogatás (MARS, Prometeus, SPAD)

A MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) az albumin dialízis elvét alkalmazza (5. ábra) (10). Az első lépésben a beteg vérét átengedjük egy MARS-fluxus szűrőn, és 20% -os albumin oldattal dializáljuk. A szűrőben lévő membrán lehetővé teszi az anyagok átvitelét a vérben lévő albumin és a dialízis oldatban levő albumin között 50 kD molekulatömegig. Az átmenetet különösen a membrán mindkét oldalán levő albumin-koncentráció különbsége teszi lehetővé. Az albuminból származó, a szokásos dialízissel nem eltávolítható toxinokat két adszorpciós oszlopban távolítják el, az egyik aktív szenet tartalmaz és nem polarizált anyagok (pl. Zsírsavak) eltávolítására szolgál, a másik ioncserélőt tartalmaz, és ionizált molekulák eltávolítására szolgál. (pl. bilirubin). Egy eljárás általában 6-8 órát vesz igénybe. A beteg vére és plazma egyáltalán nem érintkezik közvetlenül az adszorpciós oszlopokkal, még a dialízis oldattal sem, ezért a MARS módszer sokkal kíméletesebb és biztonságosabb a beteg számára, mint pl. klasszikus haemoperfúzió, és a legalacsonyabb életkorú és súlycsoportú betegeknél is alkalmazható.

5. ábra MARS rendszerdiagram (10)

5. ábra MARS rendszer

A MARS módszer eltávolítja a vízben oldódó anyagokat (ammónia, karbamid, kreatinin) és az albuminhoz kötött anyagokat a HRS-ben. A szisztémás vaszkuláris rezisztencia nő, a vérnyomás nő, a szívindex módosul, a vese vérárama nő, a plazma renin aktivitása csökken, a diurézis nő. Mitzner és mtsai. prospektív randomizált vizsgálatot végzett 13 HRS-ben szenvedő betegnél (8 MARS-szal kezelt, 5 standard). A MARS-szal kezelt betegek jelentős javulást mutattak a túlélésben a standard terápiával és hemodiális szűréssel kombinált betegek csoportjához képest. A MARS az 1. típusú HRS-ben szenvedő betegek kezelésének részévé vált (17).

A Prometeus egy viszonylag új rendszer, amely frakcionált plazma szétválasztási és adszorpciós technikákat alkalmaz. Az albumin frakciót fehérjeáteresztő membránon keresztül szűrjük, amely elválasztja az albumint, az albuminhoz kötött anyagokat és a kisebb molekulákat (200 ml (8-50/g/perc). A betegek 83% -ában diurézis, nátriumürítés és szérumkoncentrációja, kreatinin-clearance, átlagos artériás nyomás, plazma renin-aktivitás és aldoszteron-koncentráció A mellkasi fájdalom és a bal kamrai hypokinesia miatt két betegnek 24 órán keresztül meg kellett szakítania a kezelést (2).

A noradrenalin hatékonysága statisztikailag megegyezik a terlipresszinnel, mindkét gyógyszert albuminnal kombinálják, a mellékhatások hasonlóak, de a noradrenalin kezelése lényegesen olcsóbb. Az eredmények továbbra is biztatóak, és a noradrenalin biztonságos és hatékony alternatívának tűnik a vazopresszin-analógokkal szemben a HRS-terápiában (14).

2. A midodrin egy orális β-adrenerg agonista, amely jelentős érösszehúzó hatással indukálja a vaszkuláris simaizmok összehúzódását. A HRS-re gyakorolt ​​hatása azonban még nem volt meggyőző. 7,5 - 12,5 mg dózisban 3x/24 óra, ill. 5-15 mg 3x/24 óra oktreotiddal és albuminnal kombinálva. Skagen és társai. összehasonlította ennek a kezelésnek az eredményeit 75, 1. vagy 2. típusú HRS-ben szenvedő betegnél, és 87 midodrin nélkül kezelt beteg eredményével. A midodrin csoportban statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható a glomeruláris szűrésben és magasabb volt a túlélés mediánja (23). Úgy tűnik, hogy a midodrin potenciálisan hatékony gyógyszer a hepatorenalis szindrómában. Oktreotiddal és ev. albumin esetén is meghosszabbíthatja a túlélést, sikeresen átviszi a beteget a májtranszplantációig; különösen a 2. típusú HRS-hez ajánlott. Különös előnye az orális beadása (14).

3. Az oktreotid a szomatosztatin hatásos analógja, csökkenti a portális hipertóniát és érszűkületet indukál a splanchnikus régióban a vaszkuláris simaizomsejtek összehúzódásával és a glükagonszintézis gátlásával. Oktreotid 50/g/h dózisban albuminnal kombinálva (50 g/h

24 óra) 43 HRS-ben szenvedő betegnél a szérum kreatinin, a plazma renin aktivitás, az aldoszteron és a glükagon esetében nem volt szignifikánsan jobb teljesítmény, mint a placebónál (14). Az oktreotid jól tolerálható, a kezelésnek nem voltak szignifikáns mellékhatásai, de sem monoterápiában, sem más gyógyszerekkel kombinálva nem volt szignifikánsan kedvezőbb hatása, mint a placebo. Ma az oktreotid csak adalékanyagként ajánlott nyelőcső-varikumoktól vérző betegeknél, ill. midodrinnal kombinálva.

1. A dopamin mind az adrenerg, mind a dopaminerg receptorokat stimulálja. Hatékonyan növeli a vese véráramlását (már 1–5/g/kg/perc dózisnál) és csökkenti a vese érellenállását, ezért elméletileg alkalmasnak kell lennie a hepatorenalis szindróma kezelésére. A terápiás vizsgálatok során azonban a dopamin HRS-ben történő alkalmazása önmagában vagy más kezelések mellett nem eredményezett statisztikailag szignifikáns változásokat a végpontokban (13, 19).

2. A fenoldopam egy újabb dopamin agonista. Brienza és társai. 100 súlyos vesekárosodásban szenvedő súlyos betegségben szenvedő, ismert klinikai vizsgálatban 0,1/g/kg/perc dózisban, dopamin mellett 2 µg/kg/perc dózisban alkalmazták. A fenoldopám a szérum kreatininszintjének jelentős csökkenését okozta (6). Alkoholos cirrhosisban és ascitesben szenvedő betegeknél az átlagos artériás nyomás csökkenését okozta, de nem tudta megváltoztatni a vese véráramlását, a diurézist vagy a nátrium kiválasztását. A fenoldopám ezért nem alkalmas egyedüli gyógyszerként a HRS-terápiában, de meg kell vizsgálni annak hatékonyságát más érszűkítőkkel kombinálva.

Az endotelin-1 fontos szerepet játszik a HRS patogenezisében, koncentrációja megnő a HRS-ben, és a vese erek hatékony érszűkítőjeként működik. Ezért várható, hogy az endotelin-1 antagonisták csökkentik a vese érrendszeri ellenállását és javítják a vese véráramlását. A tezosentánt kipróbálták, de nem volt hatékony, és fordítva, a gyógyszernek súlyos mellékhatásai voltak (oliguria, artériás hipotenzió, a szérum kreatininszint növekedése). Beszámoltak az endothelin A receptor antagonista (BQ123) sikereiről, de a betegek száma csekély volt, és a gyógyszer validálást igényel. Az endotelin-1 antagonista monoterápiát ma nem tartják megfelelőnek a HRS-ben, inkább károsnak tartják.

Atrium natriuretikus peptidek, pl. urodilatin, ill. a nesiritid (B-típusú natriuretikus peptid) natriuresist vált ki és állítja a keringési térfogatot, ezért várhatóan sikeresnek bizonyultak a hepatorenalis szindróma kezelésében. Az urodilatin fokozta a vizelet nátrium-kiválasztását és a diurézist a májcirrhosisban, de nem volt képes megállítani, ill. javítja az akut veseelégtelenség lefolyását. Ezért a HRS kezelésében ma nem ajánlott a natriuretikus peptidek alkalmazása (8).

1. Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE-I) gátlók és az angiotenzin II receptor antagonisták (ARB) csökkentik a portális véna nyomását, de a HRS-ben nem tudták jelentősen javítani a vesefunkciót. A saralazin után még a vesefunkció is romlott (14, 19).

2. Az adenozin antagonisták (teofillin, FK352) blokkolják a renális adenozin-1 receptorokat, amelyek aktiválásuk után só- és vízvisszatartást, valamint vese érszűkületet okoznak. Ezért az adenozin-antagonisták várhatóan sikeresek voltak a HRS kezelésében. Jótékony hatásukat azonban még nem állapították meg, hatékonyságuk igazolásához további vizsgálatokra lesz szükség.

3. Az NO-szintáz inhibitorok (pl. N-monoetil-L-arginin-acetát, LNMMA) megfordíthatják a súlyos hemodinamikai rendellenességeket, javíthatják a vese véráramlását és növelhetik a glomeruláris szűrési sebességet májcirrózisban szenvedő betegeknél. A HRS-vizsgálatokban 12,5 - 50 - 100/g/kg/perc HRS-dózisokat alkalmaztak, de az eredmények ingadoztak, és a NO-szintáz inhibitorok hatékonyságát további vizsgálatokban kell majd ellenőrizni (26).

4. A prosztaglandinok (E1, E2) szintén nem voltak jótékony hatással a HRS-re. Szintetikus prosztaglandinokat teszteltek a HRS kezelésében, azon megfigyelés alapján, hogy a vazodilatáló PGE-k koncentrációja a vizeletben rendkívül alacsony volt HRS-ben szenvedő betegeknél. A misoprostolt, a PGE1 szintetikus származékát 0,4 mg dózisban orálisan 4x/24 óra alatt teszteltük. Noha fokozta a diurézist, nem javította a glomeruláris szűrést, a nátrium kiválasztását vagy más vesefunkciót. A tromboxán-szintetáz inhibitorokat nem mutatták be, de a tromboxán-receptor antagonisták ígéretesebbnek tűnnek (14, 19, 24).

5. Az N-acetil-cisztein sikeresnek bizonyult a kísérletben és a vizsgálatban 12 HRS-ben szenvedő betegnél, ahol a túlélés 1, illetve 3 hónap után 67% volt. 58%, nincs mellékhatása. A hatásmechanizmus nem világos, úgy gondolják, hogy korrigálja a hepatociták toxikus károsodását a hepatorenalis szindróma kiváltásakor. A hatékonyságot egy reprezentatív, kontrollált vizsgálatban kell ellenőrizni (19).

6. A pentoxifilin napi háromszor 400 mg-os dózisban részben bebizonyította az alkoholos cirrhosis kezelésében való alkalmazhatóságát, ezért ritkán tesztelték HRS-ben, de az eredmények kétértelműek voltak.

A hepatorenalis szindróma olyan prognosztikus betegség, amelyet funkcionális veseelégtelenség jellemez májcirrhosisban szenvedő betegeknél. Májátültetés, ill. A máj és a vese jelenleg az egyetlen igazán megbízható kezelés a hepatorenalis szindrómában, amely befolyásolhatja a betegség magas mortalitását. A többi kezelés sikerét különösen az értékeli, hogy hogyan tudják a beteget átültetni egy májtranszplantációba egy kritikus időszak alatt. Ezeknek a terápiás eljárásoknak a többségét kontrollálatlan csoportokban alkalmazták, viszonylag kis betegszámmal, ezért még nem lehet őket véglegesen értékelni.

A transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás sönt csökkentheti a portális hipertóniát, javíthatja a vesefunkciót és meghosszabbíthatja a túlélést a hepatorenalis szindrómában szenvedő betegeknél. A mesterséges májtámogatás instrumentális módszerei (MARS, Prometeus, SPAD) képesek eltávolítani a méreganyagokat a szervezetből és számos laboratóriumi paramétert módosítani, de ezek nem befolyásolhatják jelentősen a hosszú távú túlélést. Manapság a szoros transzplantációra készülő betegeknél javallt.

A gyógyszeres kezelést annak alapján értékelik, hogy miként csökkentheti a portális hipertóniát, valamint csökkentheti a splanchnicus értágulatokat és a vese érszűkületét. Jelenleg a vazopresszin analógok, különösen a terlipresszin, előnyösek a HRS-ben a gyógyszerekből. Az adagot a beteg válaszának megfelelően kell beállítani, és a beteget szorosan figyelemmel kell kísérni a súlyos ischaemiás szövődmények kockázatára. Egy másik lehetőség a noradrenalin, amely ígéretes és lényegesen olcsóbb. Az albumin, egy intravaszkuláris térfogatnövelő, az érszűkítő terápia előnyös kiegészítője. Az oktreotid és a midodrin hatékonynak és előnyösnek tűnik, különösen a 2-es típusú HRS és orális adagolásuk esetén. A dopamin, az endotelin antagonisták, a natriuretikus peptidek, az NO-szintáz inhibitorok és más gyógyszerek még nem tűnnek hatékonynak, sőt egyesek káros hatással lehetnek a veseműködésre.

Megállapítható, hogy a hepatorenalis szindróma farmakológiai terápiája nagy előrelépést tett az elmúlt években, de ezt továbbra is csak tüneti áthidaló kezelésnek kell tekinteni, amelynek célja a májtranszplantáció előtti időszak áthidalása. A végleges értékeléshez kontrollált vizsgálatokra van szükség a betegek reprezentatívabb számán, a felhasznált gyógyszerek hatásmechanizmusának pontosabb tisztázásán és a betegek kiválasztásának kritériumai alapján.