Összegzés
A hemokoagulációs rendellenességek kötelezően kísérik
súlyos, szisztémás fertőzések, amelyeknek továbbra is kedvezőtlen prognózisuk van. A diffúz vérzéses tünetek jelenléte a bőrön (purpura fulminans) a protein C antikoaguláns rendszer rendellenességét jelzi, későbbi trombotikus szövődményekkel, különösen a mikrocirkulációban. A veleszületett hiány kezelésében alkalmazott C-protein-szubsztitúció ezért a szepszis során szerzett hiányával együtt is aktuálissá vált, ami gyermekeknél ismételt alkalmazáshoz vezetett, biztató eredménnyel. A szerzők Ceprotint használtak 3, meningococcus szeptikus sokkban és purpura fulminansban szenvedő gyermeknél. A helyettesítés során nem tapasztaltak semmilyen mellékhatást vagy vérzési szövődményt. Egy beteg teljes gyógyulás mellett maradt életben, két beteg kilépett, egyikük mérhetetlen C-fehérje-koncentrációval rendelkezett. Két betegnél a protein C fiziológiás koncentrációját és a hemokoagulációs paraméterek fokozatos beállítását szubsztitúcióval érték el.
Kulcsszavak: szepszis - C-protein - hemokoaguláció.
Lek Obz, 60., 2011., sz. 1. o. 46 - 50

horizont

  • Darina BUZÁSSYOVÁ, Rudolf RIEDEL, GREŠÍKOVÁ Monika, HARGAŠ Marián, ŠAGÁT Tibor, Soňa DROBNÁ
  • Ceprotin a gyermekek szepszisének kezelésében
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 46 - 50

Összegzés
A rossz prognózisú súlyos szisztémás fertőzések kötelezőek haemokoagulációs állapot zavarokkal együtt. A diffúz vérzéses jelek jelenléte a bőrön (purpura fulminans) a C-protein antikoaguláns rendszerének rendellenességét jelzi, a későbbi trombotikus szövődményekkel, amelyek főleg mikrocirkulációban lokalizálódnak. A veleszületett protein-C-hiány kezelésére használt C-protein helyettesítése ezért naprakész lett a szepszisben szerzett hiányának kezelésében is, gyermekbetegeknél történő beadása ígéretes eredményeket hozott. A szerzők a C-fehérjét három meningococcus szeptikus sokkban és purpura fulminansban szenvedő gyermek kezelésében alkalmazták. A C-protein beadása során nem észleltek mellékhatásokat, valamint vérzési szövődményeket sem. Egy beteg teljes gyógyulás mellett maradt életben, két beteg meghalt, köztük a nulla C-fehérje koncentrációjú beteg. A C-protein normális értékét, majd a koagulációs paraméterek fokozatos normalizálódását két betegnél elértük.
Kulcsszavak: szepszis, C-protein, hemokoaguláció
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 46 - 50

A súlyos szepszis, amelyet szisztémás gyulladásos válasz, hipoperfúzió és multiorganikus diszfunkció jellemez, mindig koagulációs rendellenességekkel, leggyakrabban disszeminált intravaszkuláris koagulációval társul. A gyulladás és a prekoaguláció kapcsolata ördögi kör alakjában van - egymást erősítik: a gyulladásos citokinek aktiválják az alvadást, gátolják a fibrinolízist és az antikoaguláns faktorokat, a trombin a leukociták és az endothelium aktiválásával serkenti a gyulladásos választ. Ezekben a folyamatokban a C fehérje, antitrombinnal és szöveti faktor gátlóval együtt az egyik leghatékonyabb hemosztázis gátló és szabályozó rendszer. S-fehérjével és trombomodulinnal működik együtt. A C-protein-rendszer nagyon átfogóan avatkozik be a szepszis patomechanizmusaiba: az antikoaguláns hatás mellett (az FVIIIa és az FVa inaktiváló plazmatényezők szabályozzák a trombin termelését) a profibrinolitikus hatás (a PAI-1 plazminogén aktivátor inhibitorhoz kötődve), az anti -gyulladásos válasz és. Az endoteliális receptorhoz kötődve a C fehérje befolyásolja a génexpressziót és blokkolja az NFβ nukleáris faktor transzlokációját, ami elengedhetetlen a gyulladásgátló citokinek és adhéziós molekulák szintéziséhez (6, 8).

A fehérje C plazmakoncentrációja 4-5 g/ml, biológiai felezési ideje fiziológiai körülmények között 6-8 óra. A C-fehérje koncentrációja számos tényezőtől függ - a szintézistől (különösen a májban), az endoteliális felületen történő aktiválódásától az endotheliális protein C-receptorhoz való kötődéstől, plazmaenzimekkel történő inaktiválódásától és az aktivált leukocitákból felszabaduló proteolitikus enzimek általi lebontástól . A koaguláció aktiválása esetén (pl. Disszeminált intravaszkuláris koaguláció esetén) biológiai felezési ideje jelentősen lerövidül (akár kb. 20 percre is), a megszerzett protein C-hiány, amely a szövetek és szervek iszkémiájában jár el diffúz módon mikrocirkuláció, a purpura fulminans klasszikus képével rendelkező bőrön fordul elő, ahogyan veleszületett hiány esetén ismerjük. Alacsony protein-C-koncentrációt találtak súlyos, életveszélyes körülmények között, kortól, mikrobiológiai ágens szepszistől, sokk jelenlététől és hiperkoaguláció mértékétől függetlenül (1, 7, 8, 11).

Esettanulmányunk célja felhívni a figyelmet a hemocoagulációs rendellenességek korrekciójára a gyermekek súlyos szepszise esetén. Az egyik klinikán 3 betegnél alkalmaztunk C-proteint, akinek megszerzett protein-C-hiánya volt egy évig, mindegyikük szeptikus sokkkal járó peracut fertőzésben szenvedett, és a purpura fulminans klinikai megnyilvánulásai voltak. A bizonyított kórokozó a Neisseria meningitis volt, B szerotípus.

Egy korábban egészséges, 6 éves kisfiút rövid, körülbelül 12 órás pre-betegség után kórházba szállítottak. Este borzongása, hányása, 40 ° C-ig terjedő láza volt, amely lázcsillapító kezelés után alábbhagyott. Reggel az anya kiütést észlelt az egész testén. A körzeti gyermekorvos vizsgálata során tudatzavar alakul ki, ezért az RZP-t sürgősen szállították a vonzáskörzetbe. A vizsgálat során a fiúnak eszméletvesztése volt (kóma szomatikus), tachycardia, artériás hipotenzió, a tüdőben fellépő aszkultációs lelet tüdőödémára vallott. A megfigyelt satO2 60% volt, az egész test bőrén diffúz vérzési tünetek jelentkeztek. A vénás hozzáférés biztosítása után megkezdték a térfogat újraélesztést és az inotrop támogatást (dopamin + noradrenalin), a beteget intubálták és 100% oxigénnel szellőztették. A biológiai anyag (beleértve a vérkultúrát és a cerebrospinalis folyadékot) laboratóriumi vizsgálat céljából történő összegyűjtését követően empirikus antibiotikus kezelést (claforane, PNC) és kortikoidokat alkalmaztunk. A fiút a klinikánkra szállították. Az átfogó újraélesztési ellátás ellenére a szállítás során súlyos szeptikus sokk maradt fenn (rektális hipotermia 34,5 ° C, artériás hipotenzió 55/31 Hgmm, satO2 65-80%), a tüdőödéma klinikai tünetei, a petechiák progressziója és az összefolyó sufúziók.

A laboratóriumi eredmények megerősítették a fertőzést (CRP 76,5 mmol/l, PCT 584,93 ng/ml), a belső környezet megzavarását (súlyos kombinált metabolikus és respirációs acidózis, pH 7,13 és laktát 7,38 mmol/l). A vérképnek mérsékelt vérszegénysége (Hb 97 g/l), súlyos thrombocytopenia (38 x 103/l) és hipokoagulációs állapota volt (INR 3,19, AT 47,8%, D-dimer 7460 ng/ml). A bemeneti röntgenen. a tüdő az interstitialis ödéma képe volt. A számított halálozási előrejelzés a PRISM pontszám szerint 59,7% (25 bb.).

Folytattuk az újraélesztést - inotrop támogatást katekolaminok kombinációjával, szabályozott szellőzéssel, a belső környezet beállításával és a hemokoagulációval stb. Ennek ellenére a keringés instabilitása ismételt aszisztolés és újraélesztés mellett fennmaradt, a keringés 5 percen belül folytatódott. A protein C értékek csak a referenciaértékek 15% -át tették ki. Ezért a felvétel után 24 órán belül kiegészítettük a kezelést inaktivált C fehérjével (Ceprotin, Baxter AG). A kritikus kezdeti értéknél kezdetben 100 NE/kg-ot adtunk be, majd további 3 adagot, 75 NE/kg-ot 6 órán át. Már az első alkalmazás után a protein C értéke meghaladta a felső referenciahatárt, és a szubsztitúció során az életkornak megfelelő referenciaértékeken belül volt. A szubsztitúció után a C fehérje értéke kissé csökkent, de az ajánlott 25% -os érték felett maradt (1. grafikon).

  • 1. ábra: A protein C koncentrációjának változásai a ceprotin beadása után
  • 1. grafikon. A Ceprotin szubsztitúció után megváltozik a protein C szint

Az 1. táblázat összefoglalja a kórházi kezelés során megfigyelt néhány paramétert. Érdekes megerősíteni az endogén protein S fogyasztását inaktivált C fehérje beadása után. Már a 2. protein C adag után a beteg állapota jelentősen javult, 24 órás kezelés után a keringés stabilizálódott, a katekolaminok fokozatosan leálltak. A cerebrospinalis folyadékban Neisseria meningitist, B szerotípust detektáltak, a kórházi kezelés hatodik napján a beteget extubálták, és a vérzés bőr megnyilvánulásait gyorsan korrigálták. A cerebrospinalis folyadék negatív eredménye a kezelés 8. napján megerősítette a fertőzés kontrollját. A jobboldali hemiparesis a neurológiai leletben is fennmaradt, a kontroll CT patológiás lelet nélkül volt. A 13. napon a fiút folyamatos kezeléssel áthelyezték a lábadozás idején a vonzáskörzet kórházának fertőző kórházába. 7 hét után a beteget otthoni gondozásba helyezték.

  • 1. táblázat: Kiválasztott laboratóriumi paraméterek
  • 1. táblázat. Válassza ki a laboratóriumi paramétereket

Az öt hónapos csecsemő a veleszületett gége stridor és a hypotonia diszkrét formáját figyelte, este aludt, nem volt hajlandó inni, és a hőmérséklet enyhe emelkedését laza széklet kísérte. Az anya átadta Paralent, a gyermek elaludt. Reggel a gyermek apatikus volt, az anya a bőrön zúzódásokat észlelt a váltás során. Az LSPP utólagos vizsgálatánál a gyermek moribud, hipotermikus, a perifériás pulzus megfoghatatlan, bradycardia, lélegzetvétel nélküli légzés, számos petechia és fulladás volt a bőrön. Megkezdődött a kardiopulmonális újraélesztés, fordítás klinikánkra. A kezdeti laboratóriumi vizsgálatokban túlsúlyban van a thrombocytopenia (23 x 103/l), a súlyos koagulopathia (INR 3,25, Quick 18,7%, aPTT nem mérhető, fibrinogén 0,4 g/l, AT III 35,2%, D-dimer 8027)., a C-fehérje nem mérhető, az S-fehérje 31,3%), a belső környezet megzavarása súlyos kombinált metabolikus és respirációs acidózissal (pH 6,95, laktát 10,98 mmol/l), súlyos hipoglikémia (1,1 mmol/l), CRP 76,5 mmol/l. A képalkotó vizsgálatok megerősítették a jobb oldali paracardialis bronchopneumoniát. A mortalitás kiszámított becslése a PRISM pontszám alapján 92,2% (35 bázispont) volt. Megkezdtük a szeptikus sokk szokásos kezelését: térfogat újraélesztés, inotrop támogatás, a belső környezet és koaguláció beállítása, fertőzésellenes kezelés stb.

A mérhetetlen fehérje C-koncentráció meghatározásához a Ceprotin 1. adagját (100 NE/kg) adtuk be. A multiorganikus kudarc állapota irreverzibilisnek és terápiásan nem változott. A gyermek a kórházi ápolás után 6 óra elteltével távozott. A vérkultúrában kimutatták a B szerotípusú Neisseria meningitist.

Az öt hónapos, eddig egészséges csecsemő este hőmérsékletet (39 ° C) kapott, amely lázcsillapítók után csökkent, majd elaludt. Reggel az átöltözés során az anya az egész test bőrén észrevette a vetést, az úgynevezett RZP-t, és a moribid állapot miatt sürgősen áthelyezték klinikánkra. Felvételkor a tudatzavar, a cianózis, a perifériás pulzus megfoghatatlan, lélegzetvétel nélküli légzés, az egész test bőrén számos petechia és fulladás (1. ábra). Hevesen intubálták, újraélesztették, kezdetben intraosseous megközelítést alkalmazva.

  • 1. ábra A purpura fulminans klinikai képe
  • 1. ábra: A purpura fulminans klinikai kép

Súlyos thrombocytopenia (Tr 38x103/l) és fogyasztási koagulopathia (INR 2.5, Quick 27.3%, APPT arány 5.5, fibrinogén 1.2 g/l, ATIII 30%, D-dimer 3355?) A laboratóriumi vizsgálatokban dominált. G/l) a a fehérje C kritikus csökkenése (12%), a belső környezet megzavarása (pH 7,1, laktát 11,33 mmol/l, glikémia 2,3 mmol/l), a gyulladásos paraméterek magas értékei (CRP 112,6 mmol/l, PCT 235,91 ng/ml). Számított halálozási előrejelzés a PRISM pontszám szerint 97,6% (41 bb.).

Megkezdtük a szeptikus sokk szokásos kezelését: térfogat újraélesztés, inotrop támogatás, a belső környezet és koaguláció beállítása, fertőzésellenes kezelés stb. A kritikus protein C koncentrációhoz 2 adag Ceprotin (100 NE/kg) adagolását jelöltük meg. ), amely a fehérje C koncentrációt a referenciaértékekhez igazította (2. ábra), és valószínűleg 48 órán belül hozzájárult az életjelek stabilizálásához. A hemokoagulációs paraméterek javulását a 2. táblázat mutatja. A mikrotrombotizáció és az ischaemia a bőrben és a szubkután szövetben nagy bőrhibák kialakulását okozta, nagy dudorok és mély eróziók kialakulásával, nekrózissal a test acral részein (az ujjak disztális ízületei, ajkak, fülcimpák, nyelv). Az agy CT-jét a kórházi ápolás 4. napján fennálló tudatzavar fennmaradására jelölték, amely megerősítette az enkefalitist supra- és infratentorialis széteséssel, rosszindulatú agyödémát csökkenő herniával és bilaterális subarachnoidális vérzéses frontopariaristát. A neurológiai vizsgálat komplex reflexes kómát diagnosztizált. Visszafordíthatatlan változások okozták a beteg halálát a kórházi kezelés 6. napján. A vérkultúrában kimutatták a Neisseria meningitidis, B szerotípus.

  • 2. táblázat: Kiválasztott laboratóriumi paraméterek
  • 2. táblázat. Válassza ki a laboratóriumi paramétereket
  • 2. ábra: A protein C koncentrációjának változásai a ceprotin beadása után
  • 2. ábra. A Ceprotin szubsztitúció után megváltozik a protein C szint

Az ajánlott szokásos eljárások (térfogat újraélesztés, inotrop támogatás, fertőzésellenes kezelés stb.) Ellenére a súlyos fertőzésekben (súlyos szepszis, szeptikus sokk) szenvedő gyermekek prognózisa továbbra is nagyon bizonytalan, és továbbra is súlyos morbiditással és mortalitással jár. Ez más terápiás megközelítések felkutatásához vezet, amelyek a szepszis patomechanizmusaiból erednek, beleértve a hemokoagulációs rendellenességeket is. A folyadék koagulációs homeosztázisban a fertőzés által okozott egyensúlyhiány monitorozásának jelenlegi lehetőségei kiterjedt laboratóriumi és klinikai vizsgálatokhoz vezettek. Az aktivált protein C bevezetését eredményezték felnőttek súlyos szepszisének kezelésében, a halálozás megerősített csökkenésével (9, 10, 12, 13). Az aktivált C fehérje a vérzéses szövődmények miatt nem vett részt a gyermekek vérmérgezésében, ezért a figyelmet inaktív formájára összpontosították. Nem erősítették meg az aggodalmat, miszerint a szepszis endotheliális diszfunkciója akadályozhatja a beadott inaktivált C-protein aktiválódását (az aktiváláshoz funkcionális endothelium szükséges). Az inaktivált protein C beadását követően az aktivált protein C plazmakoncentrációja megfelelő szinten tartható szeptikus betegeknél. Ez a tény megnyitja a lehetőséget a hemokoagulációs rendellenességek pontosabb kezelésére és a szepszis patomechanizmusain alapuló terápiás módok bővítésére (14).

  • 2. ábra A kidudorodások és az acral necrosis kialakulása
  • 2. ábra Az akralis nekrotikus hibák kialakulása

Aktiválatlan C-fehérje A ceprotint különösen a veleszületett C-fehérje hiány kezelésére használják gyermekeknél. Az emberi plazmából egér monoklonális antitestek segítségével megtisztított C fehérje. Az ajánlott közzétett adag 60-80 NE/kg, a következő adag a protein C koncentrációjának monitorozásától függ, míg a keringő protein C koncentráció nem csökkenhet 25% alá. A mai napig nincsenek olyan multicentrikus randomizált vizsgálatok, amelyek megerősítenék annak hatását súlyos szepszisben (off-label használatával). Az irodalomban vannak beszámolók arról, hogy leggyakrabban meningococcus szepszisben és szeptikus sokkban alkalmazzák, de más baktériumok (Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) által okozott szepszisben is sikeresen alkalmazták (2, 5).

A szerzők 3 gyermeknél diagnosztizálták és kezelték a Neisseria meningitidis baktériumfertőzés perakut lefolyását B szerotípus egy év alatt. Valamennyi betegnél rövid volt a betegség előtti idő (kb. 12 óra) és egy peracut kúra szeptikus sokkkal és a purpura fulminans klinikai megnyilvánulásával. . Valamennyi betegnél a C-protein kezdetben alacsony volt (