pillanat

A vastagbélrákot (CRC) már a civilizáció olyan betegségének tekintik, amelynek jelentős társadalmi-gazdasági hatása van. Ennek a neoplazmának az előfordulása folyamatosan növekszik, és ez a GIT leggyakoribb rosszindulatú daganata a fejlett országokban. Ez valószínűleg a modern életmód következménye, ahol az étkezési szokások jelentős negatív tényezőt jelentenek.

Előfordulását minden korcsoportban leírták, beleértve a gyermekeket is. Míg korábban a CRC főként az 50 év feletti idős emberek betegsége volt, az utóbbi években a rosszindulatú daganatok gyakoribb előfordulását tapasztaltuk 40 éves kor előtti betegeknél. A hisztomorfológia alapján a vastagbélrák számos altípusát ismerjük fel, amelyek molekuláris-genetikai szinten is különböznek egymástól.

Maga a tumor szövettani felépítése szerint a vastagbélrákot több típusra osztjuk (WHO osztályozás):

  • adenokarcinóma,
  • mucinous adenocarcinoma,

A CRC körülbelül 60-80% -a morfológiailag klasszikus adenómából származik a karcinogenezis hagyományos szuppresszor útján keresztül, és mikroszatellit stabilitás (MSS), illetve kromoszóma instabilitás (CIN) státus jellemzi. A fennmaradó karcinómák nagy része a "szerátus" adenómákból származik a karcinogenezis "szerátus" útján, és a CpG-szigetek metilációjának (CIMP) megnövekedett gyakorisága jellemzi, amelyek közül néhány mikroszatellit instabil (MSI-H). Makroszkóposan a vastagbélrák növekedése polipoid, fekélyes és diffúz lehet (úgynevezett skirhus). A genetikai hajlamot figyelembe kell venni a 40 évesnél fiatalabb betegek rákos megbetegedéseinek diagnosztizálásában, még akkor is, ha a családi kórtörténet negatív.

Az örökletes terhek igazolása az esetek mintegy 20% -ában sikeres. Ezek általában családi polipózisban, fiatalkori polipózisban, Peutz-Jeghers-szindrómában és örökletes, nem polipoid carcinomában szenvedő betegek. E gének hibái de novo vagy egy új mutáció eredményeként jelentkezhetnek. A rákmegelőző betegség adenomákban is előfordul, ahol a rosszindulatú transzformáció kockázata a diszplázia mértékével és a polip méretével arányosan növekszik. Általában a széles alapú polipok kockázatosabbak, mint a szárúak. A vastagbél gyulladásos betegségei, különösen a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-betegség, szintén azonos kockázatot jelentenek.

Az esetek túlnyomó többségében szórványos rákról van szó (bár maga a tumor tartalmazhat hibás gént, amely jellemző a veleszületett szindrómákra). Eredete a rossz életmódhoz kapcsolódik, elsősorban a rossz étkezési szokások és az étrend miatt (túlzott állati zsírbevitel, úgynevezett vörös hús és kolbász fogyasztása).

A vastagbélrák karcinogenezise

A patogenezis szempontjából a CRC felosztható olyanokra, amelyek veleszületett mutációból erednek és veleszületett rákos szindrómák részét képezik, majd azokat követik, amelyek krónikus gyulladásos nyálkahártya-károsodásból erednek hosszú távú IBD-ben ("gyulladásos bélbetegség") és az utolsó - és legnagyobb - csoportot szórványos karcinómák képviselik.

A CRC karcinogenezis folyamatának tisztázása során a figyelem eddig főként a tumor hámkomponensére irányult. Ma már a mikrokörnyezet, mint a tumor növekedését befolyásoló fontos prognosztikai indikátor jelentőségét is figyelembe veszik, például az intratumorális limfocitákat, amelyek a tumor stromájának részét képezik.

Az adenoma KRK-vé történő átalakulása során molekuláris-biológiai szinten morfológiai változások következnek be olyan genetikai változások következtében, amelyek a legfontosabb daganatelnyomó gének és proto-onkogének mutációihoz vagy delécióihoz vezetnek. Az elsődleges genetikai aberráció ezen a hagyományos úton az APC gén inaktiválása, amelyet a KRAS gén mutációja, majd a Tp53 tumor szuppresszor gén későbbi inaktiválása követ.

A karcinogenezis ezen útvonalán felmerülő karcinómákat az aneuploditás állapota vagy a heterozigozitás elvesztése jellemzi, ami a kromoszóma instabilitásának (CIN) köszönhető. Ez alatt azt a komoly genetikai változást értjük, amely a kromoszómák szerkezetének vagy számának megváltozásához vezet a deléció, inszerció vagy transzlokáció szempontjából, amely fontos szerepet játszik az adenoma rákos megbetegedésében. Ily módon a KRK 60-80% -a termelődik, amelynek nagy része a bal oldali oszlopban és a végbélben helyezkedik el, és a hagyományos adenokarcinóma NOS morfológiájú.

Korai hagyományos adenoma

Az adenomákban az aberrált kriptákat tekintik elsődleges morfológiailag kimutatható neoplasztikus változásnak, mint a mikroadenomák egyik formájának. Ezen aberrált kripták egy részéből akkor az ún korai tubuláris adenómák enyhe dysplasia fokkal (intraepithelialis neoplasia). Ezekben a prekurzorokban és hiperplasztikus polipokban, valamint a CRC esetek 70-80% -ában mutációt detektáltak az APC génben, ami arra utal, hogy funkciójának károsodása fontos szerepet játszik a karcinogenezis kezdeti fázisában. Ez a mutáció azonban önmagában nem elegendő a rosszindulatú transzformációhoz. Ezt jelzi az is, hogy a legtöbb adenoma nem fejlődik rákká.

"Átmenet" vagy ún köztes adenoma

A korai és előrehaladott adenoma közötti köztes szakasz az ún átmeneti adenoma. Morfológiailag ezek főleg 1 cm nagyságú adenómák és építészetükben az ún villamos komponens, és amelyeknél a dysplasia enyhe fokánál többet nem mutatnak. Genetikailag ezek az adenomák mutációkat hordoznak a KRAS génben, amelyek a CRC-k körülbelül 40% -ában fordulnak elő. A KRAS fehérje az epidermális növekedési faktor (EGFR) transzmembrán receptorától a sejtig terjedő külső jelek transzportereként szolgál, és része a mitogén-aktiváló protein-kináz (MAPK) jelátviteli útnak, amely részt vesz a proliferáció, differenciálódás, angiogenezis és sejtmozgás.

A mutált KRAS gén esetében a hibás fehérje tartósan aktiválva marad, ami kontrollálatlan sejtproliferációhoz és átfogó rosszindulatú sejttranszformációhoz vezet. A KRAS mutáció az aneuploiditás és ezáltal a kromoszóma instabilitás megjelenése előtt következik be. Ez a genetikai változást az adenoma progressziójának valamilyen közbenső szakaszának szintjére helyezi. Miután megszerezte, a KRAS mutáció változatlan marad, és a tumor egész életében megőrződik, beleértve az áttéteket is.

Haladó adenoma

Ezek 1 cm-nél nagyobb adenómák, többnyire villous architektúrával és magasabb fokú diszpláziával (intraepithelialis neoplasia - közepes és súlyos). Az előrehaladott adenomákat a heterozigozitás elvesztése jellemzi a 18. kromoszóma hosszú karjának (18q LOH) deléciójával, amely a CRC-esetek 60-70% -ában van jelen.

A sejtciklus és az apoptózis szabályozásában kulcsszerepet játszó Tp53 tumor szupresszor gén inaktivációját a colorectalis carcinogenesis utolsó fázisában bekövetkező jelentős genetikai változásnak tekintik, és annak mutációja genomiális instabilitáshoz és kontrollálatlan sejtekhez vezet. proliferáció.

Genetikai változások a CRC prekurzorokban

Hiperplasztikus polipok

Ezek egy viszonylag gyakori polipok csoportja, és a vastagbél bármely részében kialakulhatnak, de gyakrabban a bal vastagbélben és a végbélben helyezkednek el. Ezen polipok többsége 5 mm-nél kisebb, tünetmentes és többnyire véletlenszerű a kolonoszkópia során. Hisztomorfológiai szempontból a hiperplasztikus polipok három típusát különböztetjük meg: mikrovezikuláris, "serlegsejt" és "mucin szegény" hiperplasztikus polipot, de a gyakorlatban rutinszerű használat nélkül. Genetikai szempontból BRAF mutációt és ritkábban mutációt mutattak ki a KRAS génben ezekben a polipokban, ami valószínűleg a karcinogenezis szerózus útvonalának kezdeti változásait jelzi.

Súlyos szeratikus adenomák (SSA) diszpláziával és anélkül

Az összes kolorektális polip körülbelül 10% -át teszik ki, amelyek hajlamosak a jobb oldali oszlopban hajlamosak lenni. Morfológiailag ezek különféle méretű ülő polipok, amelyek tipikus építészeti változásokkal rendelkeznek a kriptákban a hám érési rendellenességével összefüggésben, de a dysplasia jelenléte nélkül. Ezeknek a polipoknak a diagnosztizálása általában problematikus, és gyakran tévesen mikrovezikuláris hiperplasztikus polipokról van szó.

Néhány SSA-ban hagyományos dysplasia alakul ki, és ezeket a sérüléseket a közelmúltig kevert polipoknak (SSA + hagyományos adenoma) nevezik. Egy új, genetikai elemzésen alapuló tanulmány azonban megerősítette ezen neoplazmák klonalitását és cáfolta azt a tényt, hogy összetett daganatnak kell lennie. Az erős soros adenoma diszpláziával (SSA-D) megnevezése ezért jelenleg megfelelőnek tűnik.

Molekuláris genetikai szinten kimutatták, hogy az SSA-nak gyakori mutációja van a BRAF génben, ami döntőnek tűnik a tumor folyamat kezdeti szakaszában. Az SSA-kat - különösen a diszpláziában szenvedő SSA-kat - biológiailag agresszív prekurzoroknak tekintik, amelyeknél a viszonylag gyors malignus transzformáció kockázata nagy, és teljes polipkivágást igényelnek, amelyet a beteg követése követ, legalább ugyanolyan gyakorisággal, mint a hagyományos adenomák esetében.

Hagyományos serate adenomák (TSA)

Nagyon ritkák és az összes kolorektális polip körülbelül 1% -át képviselik. A vastagbél bármely részén előfordulhatnak, de leginkább a rectosigmában vannak. Ezen polipok többsége 5 mm-nél nagyobb, jellegzetes hámmorfológiájú tubulovillus architektúra jellemzi, amelyet az ún. fűrészelés. Molekuláris genetikai szempontból a polipoknak mutált BRAF vagy KRAS génje lehet.

A karcinogenezis szerátus útvonalából eredő karcinómák

Az említett genetikai változások (BRAF, KRAS, CIMP, MSI) alapján a karcinogenezis "szerátus" útvonalából származó CRC-t három csoportra oszthatjuk:

  1. A BRAF mutált, a CIMP-H (metilált hMLH1) és az MSI,
  2. A BRAF mutált, a CIMP-H (metilezett MGMT, p16) és az MSS,
  3. A KRAS mutált, a CIMP-L és az MSS.

A KRK első csoportját a BRAF mutáció, a CIMP-H (metilált hMLH1) és az MSI-H jelenléte jellemzi. Ezek a daganatok az SSA-ból származnak, és általában a vakbél és a vastagbélnövekedés területén lokalizálódnak, idősebb nőknél gyakoribb. Ezt a rákfajtát többnyire egy előrehaladottabb stádiumban diagnosztizálják. Ugyanakkor a helyi metasztázisok alacsony gyakorisága jellemzi, és a prognosztikailag kedvező neoplazmákhoz tartozik. Morfológiailag ezek mucinózus vagy alacsony differenciálódású karcinómák, amelyek kiterjedt növekedéssel, peritumorális és intratumorális gyulladásos válaszokkal rendelkeznek. Ezek a morfológiai jellemzők az MSI-vel társulnak a CRC szórványos formáiban, valamint a Lynch-szindrómában (LS). A BRAF mutáció azonosítása ebben az esetben kizárja az LS lehetőségét.

A második csoport genetikai profilja a BRAF mutáció, a CIMP-H (metilált MGMT, p16) és az MSS jellemzi. Ezek a rákok az SSA-ból is származnak, és szintén gyakrabban lokalizálódnak a jobb vastagbélben. Morfológiailag ezek ismét mucinos vagy rosszul differenciált hagyományos adenokarcinómák, a gyűrűsejtes karcinómák részei. Infiltratív növekedés és limfovaszkuláris invázió jellemzi őket, gyakoribb nyirokcsomó-érintettséggel és rosszabb prognózissal.

A harmadik csoportba a KRAS mutációval rendelkező karcinómák tartoznak, amelyek prekurzorai a hagyományos serate és a villous adenomák, amelyek általában mucinous adenocarcinomává vagy ún. szérum adenokarcinóma. Általában rosszabb prognózisuk van a hagyományos adenokarcinómához képest.

Mikroszatellit instabilitás (MSI-H)

Az MSI-H-t tartalmazó adenokarcinómák az összes CRC 10-15% -át képviselik, és túlnyomórészt a jobb vastagbélben lokalizálódnak. Az MSI-H meghatározásának számos klinikai jelentése van. Elsősorban szűrővizsgálati markerként szolgál az LS-ben szenvedő betegek felkutatásában, mivel a KRK több mint 90% -a az LS MSI-n belül található.

A RAS proto-onkogének csoportjába tartozik (az NRAS-szal és a HRAS-szal együtt), és része az MAPK jelátviteli útnak, amely az EGF-receptornál kezdődik. A KRAS gén mutációit a monoklonális anti-EGFR antitestekkel (cetuximab, panitumumab) végzett kezelés negatív prediktív markerének tekintik. A nem mutált KRAS gén esetében jelenleg ajánlott egy mutáció jelenlétének vizsgálata a RAS onkogének egy másik családjában, az NRAS génben, amely a KRK 2-10% -ánál mutálódik. Az aktivált KRAS elősegíti a sejtproliferációt és a differenciálódás elnyomásához vezet, míg az aktivált NRAS elnyomja az apoptózist a kialakuló daganatban. Sem a KRAS, sem az NRAS jelenleg nem tekinthető prognosztikai markernek.

A BRAF gén mutációja 10 - 20% KRK mellett fordul elő, és a MAPK jelátviteli út aberrált aktivációjához vezet. A BRAF mutációt negatív prognosztikai tényezőnek tekintik, ami lényegesen rövidebb progressziómentes túlélést eredményez a mutált BRAF KRK-ban szenvedő betegeknél, a nem mutált BRAF-ben szenvedőknél. Néhány tanulmány alapján azonban a BRAF mutáció negatív prognosztikai hatása csillapodik a mikroszatellit instabilitás jelenlétében.

A CRC alapvető immunhisztokémiai paraméterei

Pozitív markerek: CK20, CDX2, villin.
Negatív: CK7.
Antitestek MSI kimutatására: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.
A CDX2 és/vagy CK20 reakciója nem mutatható ki MSI-H karcinómákban.

Következtetés

A mai modern onkológia a prognosztikai mutatók és a prediktív tényezők egyre szélesebb körét igényli a megfelelő kezelés meghatározásához. Ezért a közelmúlt patológiája egyre inkább a rutin diagnózisra és az alapvető stádiumra összpontosít, hanem ezen prediktív tényezők diagnózisára is, a genetikai intézményekkel együttműködve. Míg a magas prognosztikai értékű paramétereket (pTNM, vaszkuláris invázió) klasszikus hisztomorfológiai vizsgálattal értékelik, a prediktív markerek meghatározása a molekuláris genetikai vizsgálat területe. Ma két, a KRAS és NRAS mutációk jelenlétére összpontosító molekuláris genetikai tesztet szokásosan bevezetünk a klinikai gyakorlatba a körülményeink között, de a molekuláris genetika fejlődésével e tesztek köre minden bizonnyal bővülni fog a közeljövőben. A molekuláris genetikai információk ezen széles skálájának alkalmazása és fokozatos alkalmazása a gyakorlatban csak akkor lesz sikeres, ha megfelelő klinikai-kóros összefüggés áll fenn.