Egészségügyi és orvosi videó: Filozófiám a boldog élethez | Sam Berns | TEDxMidAtlantic (2021. február)

A II. Fázisú vizsgálat nemrégiben közölt eredményei azt sugallják, hogy ennek a ritka betegségnek néhány hatása mérsékelhető.

2013. március 1., PÉNTEK (MedPage Today) - Zoey Penny 42 hónapos. Nem érhet el 13.-ig. Hutchinson-Gilford szindróma progeriája van, röviden progeria. A gyerekek gyorsan öregszenek. A tíz év alatti gyermekeknél 60 éves artéria lehet.

remény

Úgy tűnik, hogy a progeriában szenvedő gyermekek egészségesek születésükkor, kognitív fejlődésük normális, de az élet első két évében a betegség fizikai megnyilvánulása van - gyenge növekedés (teljesen felnőttek csak 26-33 fontot érnek el), a bőr megkeményedése, ízületi összehúzódások, testvesztési zsír, fogászati ​​rendellenességek, alopecia, vázdiszplázia és érelmeszesedés. Szinte az összes érintett gyermek végül szívinfarktusban vagy stroke-ban halt meg.

Nem ismertek kezelések. A II. Fázisú vizsgálat nemrégiben közölt eredményei azt sugallják, hogy ennek a ritka betegségnek néhány hatása, amely átlagosan 13 éves korban halálhoz vezet, enyhíthető. A gyógyszer végleges klinikai hatása azonban még mindig nem világos.

A vizsgálatba beletartozott a lonafarnib, egy vizsgált farnesil-transzferáz (FTI) inhibitor, amely egy olyan utat céloz meg, amely a progerin nevű mutáns fehérje felhalmozódásához vezet a progeriában szenvedő betegek sejtjeiben. Kétéves kezelés pozitív változásokat eredményezett a súlyban, a csontszerkezetben, a hallásban és az artériás merevségben. Mind a 25 gyermek, aki befejezte a kísérletet, legalább ezen a területen javult.

Számos intézkedés azonban nem javult, és még várni kell arra, hogy ezek a változások olyan hosszú távú túlélést eredményeznek-e, amelyet ilyen rövid idő alatt nem lehetett felmérni - állítja Leslie Gordon, MD, MPH, Bostoni Gyermekkórház és Harvard Orvostudományi Kar, a jelentés vezető szerzője, Nemzeti Tudományos Akadémia szeptemberben .

"Tehát határozottan még vár ránk a munkánk" - mondta a MedPage Today-nek .

Ugyanakkor hozzátette, hogy "az a csodálatos dolog, hogy találunk valamit, ami változtat, soha nem tudtuk, hogy meg tudjuk csinálni, de ez kúra, nem kúra, és folytatnunk kell más kezelések keresését, amíg meg nem találjuk kúra. "

Mi a Progeria?

A progériát, amely minden 4-8 millió születésből egynél fordul elő, az érintett gyermekek gyors öregedése jellemzi. A betegség bizonyos - de nem minden - módon hasonlít a normális öregedésre - mondta Gordon, aki a Brown Egyetemen és a Providence-i Hasbro Gyermekkórházban is tisztséget tölt be.

Tavaly novemberig csak 90 gyermeknél volt ismert a progeria klasszikus formája, bár a Progeria Research Foundation (PRF) szerint becslések szerint világszerte 200–250 gyermek szenved ebben a betegségben. Gordon 1999-ben alapította férjét, Scott Berns, MD, MPH, gyermek-sürgősségi orvos és a Brown Egyetem oktatóját, miután fiának, Sam-nek diagnosztizálták a betegséget.

Zoey Penny csak 5 hetes korában mutatta meg először a betegség - hasi keménység - jeleit. Zoey gyermekorvosa és szülei - Laura és Ian Penny - nem sokat vettek észre, de három héttel később Zoey a New York-i presbiteri kórházban volt ügyeletes, mert megdagadt a lába. A gyermekorvos vese- vagy májelégtelenségre gyanakszik.

Az első tesztek visszatértek a negatív problémához, és a következő 2-3 hónapban Zoey számos teszten esett át számos szakembertől. Amikor Zoey 5 hónapos volt, Laurát kihívta egy genetikus, aki feltétlenül szolgáltatott diagnózist és információkat a várható élettartamról; ámulatba ejtette a hír.

"Nem tudom, azt hiszem, sokat kiabáltam [genetikusokkal]" - mondta ma a MedPage. - Ezt követően rosszul éreztem magam, de természetesen rendeztük.

Zoey végleges diagnózisát egy olyan felfedezés tette lehetővé, amely körülbelül tíz évvel ezelőtt történt.

A vadonban 2003-ban a PRF Genetikai Konzorciumának kutatói, köztük Gordon és a vezető szerző, Francis Collins, az NIH igazgatója azonosították a két fehérjét, a prolamint kódoló A laminátum gén (LMNA) progerie-de novo pontmutációjának kiváltó okát. A és C réteg.

Normális körülmények között az A-prelamint érett A-laminátummá, mag nukleáris szerkezeti fehérjévé dolgozzák fel. A progeriában szenvedő betegeknél azonban a normálisan hasított farnesil-lipidcsoportot nem távolítják el ebben a folyamatban, ami a progerinhez, az A-prelamin mutáns farnesilezett formájához vezet, amely a betegség számos fizikai tünetét okozza.

Jelenleg nincs jóváhagyott kezelés a progéria ellen, de a betegek - köztük Zoey, aki csak 16 font súlyú - napi felvételeket kapnak az emberi növekedési hormonról. Zoey hetente kétszer fizikoterápiát is végez, hogy segítsen a bőr és az ízületek feszességében - állítja Laura Penny, akinek családja nem sokkal a diagnózis tanulmányozása után elindította a Team Zoey-t, a PRF New Jersey-i adománygyűjtő fejezetét. Joey Marozzi, Zoey nagyapja ül az alapítvány igazgatóságán.

A betegséget okozó mutáció felfedezése lehetővé tette a lehetséges kezelések vizsgálatát. A lonafarnib teszt egy ilyen kutatási út.

FTI megközelítés

Az olyan FTI-ket, mint a lonafarnib, a Rasnes mutációi által okozott daganatok kezelésére fejlesztették ki, a farnesil-lipid-csoportot tartalmazó több száz fehérje egyikében. A progéria kutatói úgy gondolták, hogy a gyógyszerek segíthetik a betegségben szenvedő gyermekeket, ha csökkenthetik a progerin szintjét.

A sejttenyészetekben végzett preklinikai vizsgálatok és az egérmodellek támogatták ezt a koncepciót, mert az FTI-kezelés javította a szív- és érrendszeri hibákat, a csont mineralizációját és súlyát, sőt meghosszabbította az állatok túlélését.

Ezek az ígéretes eredmények megalapozták a PRF által vezetett tanulmányt, amelyet Gordon és munkatársai végeztek a Bostoni Gyermekkórházban. A vizsgán 26 klasszikus progeria formájú gyermek vett részt. Egy gyermek a stroke után 5 hónappal meghalt; a végeredmények 25 gyermek esetében voltak elérhetőek, amelyek az ismert esetek háromnegyedét (és a becsült összes eset 13% -át jelentették) a kiinduláskor.

Minden gyermek legalább 2 éven át naponta kétszer kapott orálisan lonafarnibot. Nem volt kontrollcsoport, és minden gyermek kezelésének eredményeit összehasonlították az óvintézkedésekkel.

Az elsődleges eredmény a súlygyarapodás mértékének megváltozása volt. Kilenc gyermeknél az éves súlygyarapodás több mint 50% -kal nőtt az izom- és csonttömeg növekedése miatt. A másik hatnak a súlygyarapodás aránya legalább 50% -kal csökkent, 10 pedig stabil maradt. Azonban minden beteg súlygyarapodása a szokásosnál alacsonyabb volt.

Néhány másodlagos eredmény is javult - beleértve a szenzineurális hallást, a csontváz merevségét, a carotis artéria epoxicitását és az artériás merevséget.

Gordon megjegyezte, hogy a kiindulási értéknél az átlagos pulzushullám sebessége (artériás merevség) a gyermekeknél összehasonlítható volt a pulzus átlagos hullámsebességével (artériás merevség aránya), összehasonlítva az átlagos pulzus hullám sebességével (artériás merevség aránya). A vizsgálatban a medián közelebb volt a mediánhoz a 40 éves egyéneknél.

Néhány fontos változó - elektrokardiográfiai és carotis ultrahang eredmények, összehúzódások, fogászati ​​rendellenességek, alacsony zsírszövetszint, inzulinrezisztencia és szőrnövekedés - nem változtak.

Gordon elismerte, hogy hosszú távú nyomon követésre lesz szükség annak megállapításához, hogy a lonafarnib kezelésnek van-e hatása a túlélésre.

A kutatók legalább egy csoportja azonban nem gondolja, hogy az FTI megközelítés valószínűleg nagy klinikai haszonnal járna a progeriában szenvedő betegek számára.

"Tábornokunk úgy véli, hogy hisszük, hogy ezek a gyógyszerek nem lesznek nagy előrelépés" - mondta Stephen Young, a Kaliforniai Egyetem, Los Angeles, aki az FTI-vel néhány preklinikai munkában vett részt, és a Science Translational Medicine című cikk társszerzője. .

Az FTI alkalmazásának egyik problémája az, hogy több száz különböző fehérjét érint a szervezetben, amelyekhez farnesil-transzferáz, és nem csak az A-prelamin hozzáadott farnesil-lipidcsoportot tartalmaz - mondta Young a MedPage Today-nak. Nem világos, hogy ennek a specifikusságnak milyen következményei lehetnek.

Ezenkívül az FTI-k nem túl hatékonyak a farnesil-kötődés gátlásában, hozzátéve, hogy bár statisztikailag szignifikáns hatásokat észleltek egereken végzett vizsgálatokban, az állatok csak néhány hónappal tovább éltek, és még mindig elhaltak betegségben.

- Ez nem túl biztató - mondta Young. - A drogok működtek, de nem működtek jól.

Kollégái írásában megjegyezték, hogy a kettős legjobb tervező vagy ellenőrző csoport hiánya miatt a Gordon-csoport pere nem tudja egyértelműen bizonyítani, hogy a lonafarnib jelentős előnnyel jár.

"Egyértelmű, hogy vannak új megközelítések" - mondta Young.

Egyéb kezelési lehetőségek

Gordon és kollégái, akik támogatták a PRF-et, újabb vizsgálatot végeznek a lonafarnib, a pravastatin és a zoledronsav kombinációjának tesztelésével (Zometa, Reclast). A két hozzáadott gyógyszer is zavarja azt az utat, amely a progerin képződéséhez vezet.

Jelenleg nem terveznek további, a PRF által finanszírozott vizsgálatokat, de egy francia kutatócsoport egy kis tesztben értékeli a pravastatin és a zoledronsav kombinációját - de az FTI-t nem.

Eközben Laura Penny arra várt, hogy Zoey bekerüljön egy klinikai vizsgálatba. Gordon elmondta, hogy a PRF különféle lehetőségeket vizsgál, hogy minél több gyermeket vonhasson be a klinikai vizsgálati programba, ideértve a többszörös résidők megnyitását egy folyamatban lévő, 45 próbával végzett vizsgálat során, amely lezárta a beiratkozást.

A preklinikai szakaszban más kezelési lehetőségek is vannak.

A Science Translational Medicine 2011 júniusában megjelent in vitro tanulmánya azt sugallta, hogy a rapamicin - más néven sirolimus (Rapamune) - csökkentheti a progerin szintjét. Gordon szerint a PRF fontolóra vette a kérdés előrehaladását.

Ezenkívül egy, a Sejtmetabolizmusban decemberben közzétett egérvizsgálat azt sugallta, hogy a resveratrol - egy vörösbor-vegyület, amelyet számos körülmény miatt vizsgálnak - előnyös lehet.

A génterápia továbbra is lehetőség, de valószínűleg nem a közeljövőben - mondta Gordon.

"Ezeket a dolgokat preklinikailag meg kell vizsgálni, és valóban el kell juttatni arra a pontra, ahol megkérdezhetjük, hogy a gyermekek részesülhetnek-e előnyben vagy sem" - mondta.

Young számára a legígéretesebb megközelítés az A-prelamin termelésének átadása egy másik fehérjébe, amelyet a C laminamin A génje kódol. Ezt a lehetőséget, amelyet különböző csoportok vizsgálnak, először az UCLA egyik munkatársa, Loren javasolta. Fong, PhD.

"Az ötlet az, hogy stratégiákat dolgozzon ki a toxikus fehérje termelésének csökkentésére ahelyett, hogy megváltoztatnák a fehérje lipidmódosítását" - mondta Young.

"Van genetikai bizonyíték arra, hogy ha ezeknek a fehérjéknek a mennyiségét csak 50% -kal csökkenti, akkor szinte teljesen megszüntetheti a betegséget egerekben" - mondta. - És ez egy optimista megjegyzés.

A gyógyulás valószínűsége

A fiatal férfi azt is elmondta, hogy szerinte a progéria más módszerekkel is gyógyítható, mint az FTI alkalmazása.

Nem tudott találgatni, milyen közel lehet a kezelés, de azt mondta: "El tudom képzelni, hogy 2-3 év múlva új megközelítésekre lehet kísérlet."

Gordon azt is elmondta, hogy szerinte meg lehet gyógyítani a progeriát, ezt a célt végül el lehet érni, ha van rá erőfeszítés.

"Tudjuk, mi a célunk. Tudjuk, mit kell elérnünk most, és soha nem tudtuk, mielőtt megtaláltuk volna a genetikai mutációt. És tudjuk, hogy a károk egy része valóban visszafordítható, és hogy a betegség visszahelyezhető" - mondta. Gordon, akinek a fia, Sam 16 éves.

"Nagyon bizakodó vagyok abban, hogy ha továbbra is hihetetlenül keményen dolgozunk, és megtaláljuk a világ legjobb elméjét, hogy gondolkozzunk a fejlődésen, és segítséget kapjunk a gyógyszergyáraktól és minden olyan embertől, aki segíteni akar ezeken a gyerekeken, akkor valóban kezelhetnénk magunkat, " azt mondta.

Az elmúlt években Laura Penny családja által vezetett adománygyűjtő szervezet, a Team Zoey hozzájárult az ügy kialakulásához, és több mint egymillió dollárt keresett a PRF-től golfutak, séták, sífutás és egyéb események révén.

És amíg Zoey arra vár, hogy belépjen egy újabb klinikai vizsgálatba és meggyógyuljon, megmenti az életét, ahogy egy másik óvodás is megtenné.

"Nagyon okos és boldog, játékos és beszédes, harcol velem és minden normális" - mondta Penny, és meg akarta győződni arról, hogy rájövünk, hogy a progeriás gyerekek "boldog és normális gyerekek".

Forrás: Progeria: Remény azoknak a gyermekeknek, akiknek fizikai kora túl gyors?