AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
ADENURIC 120 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 120 mg febuxosztátot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag (ok)
Minden tabletta 114,75 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Világossárga vagy sárga, filmtabletta, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán "120" jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az ADENURIC krónikus hiperurikémia kezelésére javallt olyan körülmények között, amelyekben már előfordult az urátlerakódás (beleértve a tofu kórtörténetét vagy jelenlétét és/vagy köszvényes ízületi gyulladást).
Az ADENURIC hiperurikaemia megelőzésére és kezelésére javallt felnőtt betegeknél, akik kemoterápiában részesültek haematológiai rosszindulatú daganatok esetén, közepes vagy magas Tumor Lysis Syndrome (TLS) kockázat mellett.
Az ADENURIC felnőttek számára készült.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Köszvény: Az ADENURIC ajánlott orális adagja napi 80 mg étkezés közben vagy étkezés nélkül. Ha a szérum húgysavszintje 2-4 hét elteltével> 6 mg/dL (357 µmol/L), akkor az ADENURIC napi 120 mg-ot lehet fontolóra venni.
Az ADENURIC elég gyorsan működik, hogy lehetővé tegye a szérum húgysav újbóli vizsgálatát 2 hét után. A terápiás cél a szérum húgysav csökkentése és fenntartása 6 mg/dl (357 µmol/L) alatt.
A fellángolások megelőzése legalább 6 hónapig ajánlott (lásd 4.4 pont).
Daganatos lízis szindróma: Az ADENURIC ajánlott orális adagja naponta egyszer 120 mg, étellel vagy anélkül.
Az ADENURIC-ot két nappal a citotoxikus kezelés megkezdése előtt kell elkezdeni, és legalább 7 napig folytatni kell, azonban a kezelést a klinikai megítélés alapján a kemoterápia időtartamától függően 9 napra meghosszabbíthatják.
Időseknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
A hatékonyságot és a biztonságosságot nem értékelték teljes mértékben súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 5,5 NE/ml). Óvatosan kell eljárni a febuxosztát megváltozott pajzsmirigy-funkcióval rendelkező betegeknél (lásd 5.1 pont).
A Febuxostat tabletta laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A febuxosztát xantin-oxidáz gátlására gyakorolt hatásmechanizmusa miatt a febuxosztát egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Az XO gátlása febuxosztáttal növelheti e gyógyszerek plazmakoncentrációját és toxicitásukhoz vezethet. Interakciós vizsgálatokat febuxosztáttal olyan gyógyszerekkel (a teofillin kivételével), amelyeket XO metabolizál, emberben nem végeztek.
Patkányokon végzett preklinikai vizsgálatok adatainak modell- és szimulációs elemzése azt mutatja, hogy febuxosztáttal együtt alkalmazva a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt dózis 20% -ára vagy kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.3 pont).
A febuxosztát és más citotoxikus kemoterápia közötti gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek.
Egy sarkalatos vizsgálatban a dezintegrációs szindrómában naponta 120 mg febuxosztátot adtak be olyan betegeknek, akik különféle kemoterápiás kezelést kaptak, beleértve a monoklonális antitesteket is. Ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatásokat. Nem zárható ki azonban az esetleges kölcsönhatások bármely együttesen alkalmazott citotoxikus gyógyszerrel.
A febuxosztátról kimutatták, hogy in vitro a CYP2C8 gyenge inhibitora. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a febuxosztát QD 120 mg-os orális dózisának egyszeri, 4 mg-os orális adagolású roziglitazon együttes alkalmazása nem volt hatással a rosiglitazon és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazon farmakokinetikájára, a febuxosztát nem CYP2C8 enzim inhibitor in vivo. A febuxosztát roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal történő együttadása nem igényli ezen gyógyszerek dózisának módosítását.
A febuxosztát interakciós vizsgálata egészséges önkéntesekkel azt vizsgálta, hogy a xantin-oxidáz gátlása okozhatja-e a keringő teofillin-koncentrációk növekedését, amint azt más xantin-oxidáz inhibitorokkal megfigyelték. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy 80 mg febuxosztát QD és 400 mg teofillin együttes adagolása egyetlen dózisban nem befolyásolta a teofillin farmakokinetikáját vagy biztonságosságát. Ezért nincs különösebb óvatosság a teofillin és a febuxosztát együttes alkalmazásakor. A 120 mg febuxosztátra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Naproxen és más glükuronidációs gátlók
A febuxosztát metabolizmusa az uridin-glükuronil-transzferáztól (UGT) függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, például NSAID-k és probenecid elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyéneknél a febuxosztát és a naponta kétszer 250 mg naproxen együttes alkalmazása fokozott febuxosztát-expozícióval járt (Cmax 28%, AUC 41% és t1/2 26%). Klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID/Cox-2 inhibitorok alkalmazása nem jár együtt a nemkívánatos események jelentős növekedésével.
A febuxosztát a naproxennel együtt adható a febuxosztát vagy a naproxen dózisának módosítása nélkül.
Glükuronidáció induktorok
Az UGT enzimeket indukáló hatásos gyógyszerek fokozott anyagcseréhez és a febuxosztát hatékonyságának csökkenéséhez vezethetnek. Ezért a szérum húgysav monitorozása ajánlott 1-2 héttel a kezelés megkezdése után egy erős glükuronidációt kiváltó gyógyszerrel. Ezzel szemben a gyógyszert kiváltó terápia abbahagyása a febuxosztát plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti.
A febuxosztát kolchicinnel vagy indometacinnal együtt adható anélkül, hogy módosítania kellene a febuxosztát adagját, vagy együtt adható.
A febuxosztát dózisának módosítása nem szükséges, ha a febuxosztátot hidroklorotiaziddal együtt adják.
A febuxosztát és a warfarin együttes alkalmazásakor nincs szükség a warfarin adagjának módosítására. A febuxosztát (80 mg vagy 120 mg naponta egyszer) és warfarin együttes alkalmazása egészséges emberekben nincs hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR és a VII faktor hatását szintén nem befolyásolta a febuxosztát egyidejű beadása.
Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok.
In vitro kimutatták, hogy a febuxosztát gyengén gátolja a CYP2D6-ot. Egészséges egyéneken végzett vizsgálat során 120 mg ADENURIC QD átlagosan 22% -kal növelte a dezipramin, a CYP2D6 szubsztrát AUC-ját, ami a febuxosztát gyenge gátló hatására utal a CYP2D6 enzimre in vivo. Ezért a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok együttes alkalmazása várhatóan nem igényli ezeknek a gyógyszereknek az adagjának módosítását.
Kimutatták, hogy a magnézium-hidroxid és az alumínium-hidroxid antacidok egyidejű alkalmazása késlelteti a febuxosztát felszívódását (körülbelül 1 óra) és 32% -kal csökkenti a Cmax értéket, de az AUC-ban nem figyeltek meg jelentős változást. Ezért a febuxosztát antacidok alkalmazásától függetlenül alkalmazható.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A nagyon korlátozott számú terhesség adatai nem utalnak semmilyen káros hatásra a terhességre vagy a magzat/újszülött egészségére. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés vagy a szülés szempontjából (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A Febuxostat nem alkalmazható terhesség alatt.
Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták a gyógyszer kiválasztódását a tejben és a szoptató kölykök fejlődésének károsodását. Nem zárható ki a csecsemőt érintő kockázat. A Febuxostat nem alkalmazható szoptatás alatt.
Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok 48 mg/kg/nap dózisig nem mutattak dózisfüggő káros hatásokat a termékenységre (lásd 5.3 pont). Az ADENURIC hatása az emberi termékenységre nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Álmosságról, szédülésről, paresztéziáról és homályos látásról számoltak be a febuxosztát alkalmazásakor. A betegeknek körültekintően kell eljárni vezetés, gépkezelés vagy veszélyes tevékenységek előtt, kivéve, ha meg vannak győződve arról, hogy az ADENURIC nem befolyásolja hátrányosan a teljesítményüket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban (4072 személy legalább 10 mg-tól 300 mg-ig kezeltek) és a köszvényes betegek forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a köszvény fellángolása, májkárosodás, hasmenés, hányinger, fejfájás, kiütés és ödéma. Ezek a mellékhatások többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók léptek fel, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál is előfordult.
A mellékhatások átfogó listája
A következők gyakoriak (≥1/100 - 1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl).
Kétszáznegyven mg febuxosztátot (kétszer akkora, mint a legmagasabb ajánlott adag) használtak dózisként a.
Az APEX vizsgálat statisztikailag szignifikáns fölényt mutatott mind az ADENURIC 80 mg QD, mind az ADENURIC 120 mg QD kezelésnél a hagyományosan alkalmazott 300 mg allopurinol (n = 258)/100 mg (n = 10) dózisokhoz képest a húgysavszint csökkentése alatt 6 mg/dl (357 µmol/l) (lásd a 2. táblázatot és az 1. ábrát).
TÉNYES vizsgálat: A febuxosztáttal és allopurinollal kontrollált vizsgálat (FACT) egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 3. fázisú, 52 hétig tartó vizsgálat volt. Hetvenhatvan beteget (760) randomizáltak: ADENURIC 80 mg QD (n = 256), ADENURIC 120 mg QD (n = 251) vagy 300 mg allopurinol QD (n = 253).
A FACT vizsgálat statisztikailag szignifikáns fölényt mutatott mind az ADENURIC 80 mg, mind az ADENURIC 120 mg QD-ben a húgysav redukciójában és 6 mg/dl (357 µmol/L) alatt tartva a 300 mg allopurinol hagyományos dózisával végzett kezeléssel szemben.
A 2. táblázatban az elsődleges hatékonysági paraméter eredményei a következők:
2. táblázat
Az elemzéshez összevontuk azon betegek százalékos arányát, akiknek szérum húgysavkoncentrációja 1,5 és 02,0 mg/dl) vagy 300 mg QD volt (n = 509).
* p 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl 100 mg QD-t adtunk be. (10 beteg a 268-ból az APEX vizsgálatban).
240 mg febuxosztátot használtak a febuxosztát biztonságosságának értékelésére, amely kétszerese a legmagasabb ajánlott dózisnak.
CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy 3. fázisú, randomizált, kontrollált, 26 hetes vizsgálat volt, amely köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél a 40 mg és 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelte a 300 mg vagy 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak: Adenuric 40 mg QD (n = 757), Adenuric 80 mg QD (n = 756) vagy allopurinol 300/200 mg QD (n = 756). A betegek legalább 65% -ának enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodása volt (kreatinin-clearance 30-89 ml/perc). A köszvény visszaesésének megelőzése legalább 26 hétig kötelező volt.
1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl urátszinttel rendelkező betegek száma. Allopurinolra randomizált veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 100 mg QD dózist fedeztek. Az ADENURIC az elsődleges hatékonysági paramétert 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) és 60% (240 mg QD) betegeknél érte el, szemben a 100% allopurinol 100 mg QD és a placebo csoport 0% -ával.
Egészséges egyéneknél a vesefunkciótól függetlenül nem volt klinikailag szignifikáns különbség a szérum húgysavcsökkenése között (58% a normál vesefunkciójú csoportban és 55% a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban).
A köszvényes és vesekárosodásban szenvedő betegek elemzését prospektív módon meghatározták a CONFIRMS vizsgálatban, és azt mutatták, hogy a febuxosztát lényegesen hatékonyabban csökkentette az urátszintet (6,0 mg/dl, kizárták őket).
A szérum urátszint idővel fennmaradt (azaz a 80 mg febuxosztát kezdő dózisával rendelkező betegek 91% -ánál, a 120 mg febuxosztátot tartalmazó betegek 93% -ánál pedig az SUA értéke 5,5 µIU/ml volt). hosszú ideig tartó (5,5%) és allopurinollal kezelt betegek (5,8%) hosszú távú, nyílt kiterjesztésű vizsgálatokban (lásd 4.4 pont).
Tumortörés szindróma
Az ADENURIC hatékonyságát és biztonságosságát a tumor lízis szindróma megelőzésében és kezelésében a FLORENCE vizsgálatban (FLO-01) vizsgálták. Az ADENURIC fölényt és gyorsabb urátcsökkentő aktivitást mutatott az allopurinollal szemben.
A FLORENCE egy randomizált (1: 1), kettős-vak, 3. fázisú vizsgálat volt, egy pivotális vizsgálat, amely az ADENURIC-ot napi egyszeri 120 mg-ot hasonlította össze napi 200-600 mg allopurinollal (átlagos napi dózis [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérum húgysavszintjének szabályozása. A támogatható betegeket allopurinollal vagy rasburicase-kezelés nélkül jelezték. Az elsődleges hatékonysági paraméterek a szérum húgysav görbe alatti területe (AUC sUA1-8) és a szérum kreatinin változása (sC) voltak, mindkét különbséget meghatároztuk a kiindulási érték és a 8. nap között.
Összesen 346 kemoterápián átesett, hematológiai malignus betegségben szenvedő beteget vontak be a vizsgálatba, akiknél a tumor lysis szindróma közepes vagy magas kockázattal jár. Az sUA1-8 átlagos AUC (mgxh/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt az ADENURIC-nál (514,0 ± 225,71 szemben 708,0 ± 234,42; legkisebb négyzetkülönbség: -196 794 [95% konfidenciaintervallum: -238 600; - 154 988]; p Kapcsolatfelvételi feltételek Súgó Visszajelzés Adatvédelmi sütik