Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. sz .: 2017/06602-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml
por koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 25 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz.
Minden injekciós üveg 100 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz.
Feloldás után 1 ml koncentrátum 2,5 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz, a 6.6. Szakaszban leírtak szerint.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por koncentrátum oldatos infúzióhoz
Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por vagy sütemény
Osmolalitás: 200 - 320 mOsmol/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Első vonalbeli krónikus limfocita leukémia (Binet B vagy C stádium) kezelése olyan betegeknél, akik számára a fludarabin kombinált kemoterápia nem megfelelő.
Indolens non-Hodgkin-limfómák monoterápiában progresszív betegségben szenvedő betegeknél a rituximab-kezelés vagy a rituximabot is tartalmazó kezelés időtartama alatt vagy legfeljebb 6 hónapig.
Első vonalbeli myeloma multiplex (progresszív II. Vagy Durie-Salmon III. Stádium) prednizonnal kombinálva 65 évesnél idősebb betegeknél, akik alkalmatlanok autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis idején klinikai neuropathia volt. talidomid vagy bortezomib kezelés alkalmazása.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Krónikus limfocita leukémia monoterápia
100 mg bendamustin-hidroklorid/1 m2 testfelület az 1. és 2. napon; 4 hetente, maximum 6 alkalommal.
Az indolens, nem Hodgkin-limfómák monoterápiája, amelyek nem reagálnak a rituximabra
120 mg bendamustin-hidroklorid/1 m2 testfelület az 1. és 2. napon; 3 hetente legalább 6 alkalommal.
120 mg - 150 mg bendamustin-hidroklorid/1 m2 testfelület az 1. és 2. napon; 60 mg prednizon/1 m2 testfelület intravénásan vagy orálisan az 1. és 4. napon; 4 hetente legalább 3-szor.
Májkárosodás
A farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin 3,0 mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
A farmakokinetikai adatok alapján nem szükséges az adag módosítása azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance> 10 ml/perc. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A bendamustin-hidroklorid biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolási javaslat megalkotásához.
Nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél szükség lenne a dózis megváltoztatására (lásd 5.2 pont).
30-60 percen át tartó intravénás infúzió esetén (lásd 6.6 pont).
Az infúziót kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie.
A csontvelő elégtelenség fokozott kemoterápia által kiváltott hematológiai toxicitással jár. A kezelést nem szabad megkezdeni, ha a leukocita és/vagy a vérlemezkeszám 4000/µl alá esett, és a thrombocytaszám> 100 000/µl.
A leukociták és a vérlemezkék számának alsó határát (legalacsonyabb értékét) 14 - 20 nap múlva, a regenerációt 3-5 hét múlva érik el. Szigorú vérkép monitorozás javasolt a kezelés nélküli időszakokban (lásd 4.4 pont).
Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésnek az előző ciklus CTC szerinti legrosszabb toxicitási fokán kell alapulnia. A 3. fokozatú CTC toxicitás esetén az adag 50% -os csökkentése ajánlott. A CTC 4. fokozatú toxicitás esetén a kezelés abbahagyása ajánlott.
Ha a betegnek dózismódosításra van szüksége, akkor az egyedileg kiszámított csökkentett dózist a megfelelő kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.
A gyógyszer beadása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin> 3,0 mg/dl)
A csontvelő működésének súlyos elnyomása és a vérkép súlyos változásai (a leukociták és/vagy a vérlemezkék csökkenése 4000/µl-re, vagy> 100 000/µl-re).
Fertőzések
Súlyos és végzetes fertőzések fordultak elő bendamustin-hidrokloriddal, beleértve a bakteriális (szepszis, tüdőgyulladás) és az opportunista fertőzések, például a pneumonia pneumocystis jirovecii (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). A bendamustin-hidrokloriddal történő kezelés hosszú távú lymphocytopeniát (+2) okozhat.A dózist korlátozó toxicitás a 4. fokozatú thrombocytopenia volt.
A szívtoxicitás ebben a sémában nem volt dóziskorlátozó.
Nincs specifikus ellenszer. A csontvelő-transzplantáció és transzfúzió (vérlemezkék, koncentrált eritrociták) vagy hematológiai növekedési faktorok alkalmazhatók hatékony ellenintézkedésekként a hematológiai mellékhatások csökkentése érdekében.
A bendamustin-hidroklorid és metabolitjai nagyrészt dializálhatók.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok, alkilező szerek, ATC kód: L01AA09
A bendamustin-hidroklorid egyedülálló aktivitású alkilező daganatellenes szer. A bendamustin-hidroklorid citosztatikus és citocidikus hatása alapvetően a DNS egyes és kettős szálainak alkilezéssel történő keresztkötésén alapul. Ennek eredményeként a DNS-mátrix, a DNS-szintézis és a helyreállítás funkciói károsodnak. A bendamustin-hidroklorid daganatellenes hatását számos in vitro vizsgálat bizonyította különféle humán tumorsejtvonalakkal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőrák, petefészekrák és különféle leukémiák), valamint in vivo egér különböző kísérleti modelljeiben., patkány- és humán tumorok, emlőrák, szarkóma, limfóma, leukémia és kissejtes tüdőrák).
A bendamustin-klorid aktivitási profilja az emberi tumorsejtvonalakban különbözött más alkilező szerektől. A gyógyszer nem vagy csak nagyon alacsony keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia-mechanizmusú humán tumorsejtekben, legalábbis a viszonylag tartós DNS-kölcsönhatás miatt. Ezenkívül a klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a bendamustinnak nincs teljes keresztrezisztenciája antraciklinekkel, alkilezőszerekkel vagy rituximabbal. Az értékelt betegek száma azonban alacsony.
Krónikus limfocita leukémia
A krónikus limfocita leukémiában történő alkalmazás indikációja egy nyílt vizsgálaton alapul, amely a bendamustint és a klorambucilt hasonlítja össze. Egy prospektív, multicentrikus randomizált vizsgálatba 319 korábban nem kezelt, Binet B vagy C stádiumú limfocita leukémiában szenvedő beteget vontak be, akik kezelést igényeltek. Az első vonalbeli kezelést 100 mg/m2 bendamustin-hidrokloriddal intravénásan az 1. és a 2. napon (BEN) összehasonlítottuk 0,8 mg/kg klorambucillal végzett kezeléssel az 1. és a 15. napon (CLB), 6 ciklus alatt mindkét csoportban. A betegek allopurinolt kaptak a tumor lízis szindróma megelőzésére.
A BEN-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a progresszió nélküli túlélés, mint a CLB-kezelésben részesülőknél (21,5 hónap 8,3 hónappal szemben, p 2 testfelület 12 alanynál 28,2 perc volt).
30 perces intravénás infúzió után a központi eloszlási térfogat 19,3 l. Az intravénás bolus injekciót követően egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 15,8 - 20,5 l volt.
Az anyag több mint 95% -a kötődik plazmafehérjékhez (főleg albuminhoz).
A bendamustin kiválasztásának fő útja a hidrolízis monohidroxibendamustinná és dihidroxibendamustinná. Az N-demetilbendamustin és a gamma-hidroxi-butamustin máj metabolizmus útján történő előállítása a citokróm P450 izoenzim CYP1A2-t is magában foglalja. A bendamustin anyagcseréjének másik fontos útja a glutationnal való konjugáció.
In vitro a bendamustin nem gátolja a CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4.
Az átlagos teljes clearance 30 perces intravénás infúzió után, 120 mg/m 2 testfelületen 12 alanynál 639,4 ml/perc volt. A beadott adag hozzávetőlegesen 20% -a 24 órán belül a vizelettel került fel. A vizelettel történő ürítés követte a monohidroxibendamustint> bendamustint> dihidroxibendamustint> oxidált metabolitokat> N-demetilbendamustint. Különösen a poláris metabolitok eliminálódnak az epében.
Májkárosodás
Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, az eloszlási térfogat és a clearance között 30-70% -os májrákos és enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum bilirubin 10 ml/perc, beleértve a dialízisben szenvedőket). normál máj- és veseműködésű betegeknél.
A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 évesnél fiatalabb személyeket vontak be. Az idősebb kor nem befolyásolja a bendamustin farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A klinikai vizsgálatok során nem észlelt, de állatokon megfigyelt mellékhatások a klinikai alkalmazás szempontjából klinikailag releváns expozícióhoz hasonlóak voltak:
A kutyák szövettani vizsgálata makroszkóposan látható nyálkahártya hiperémiát és gyomor-bél vérzést mutatott. A mikroszkópos vizsgálatok kiterjedt változásokat mutattak ki a nyirokszövetben, ami immunszuppresszióra és tubuláris változásokra utal a vesékben és a herékben, valamint atrófiás, nekrotikus változásokra utal a prosztata hámjában.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a bendamustin embriotoxikus és teratogén.
A bendamustin kromoszóma-rendellenességeket vált ki és mutagén mind in vivo, mind in vitro. Nőstény egereken végzett hosszú távú vizsgálatok során a bendamustin rákkeltő hatású.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
6.2 Inkompatibilitások
Ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan: 3 év.
A port az injekciós üveg kinyitása után azonnal fel kell oldani.
Az elkészített koncentrátumot azonnal fel kell hígítani 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal.
A feloldás és hígítás utáni kémiai és fizikai stabilitás 3,5 órán át 25 ° C/60% relatív páratartalom mellett és 2 napig 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten, polietilén zsákokban bizonyított.
Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idő és a körülmények a felhasználó felelőssége, és általában nem lehetnek hosszabbak 24 óránál 2-8 ° C-on, kivéve, ha az elkészítés/hígítás ellenőrzött és jóváhagyott aszeptikus körülmények között történt. .
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
A gyógyszer feloldása vagy hígítása utáni tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
20 ml-es vagy 50 ml-es borostyánszínű, I. típusú üvegcső klórbutil gumidugóval és zöld vagy kék alumínium kupakkal lezárva.
A 20 ml-es injekciós üveg 25 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz, és 1, 5, 10 és 20 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.
Az 50 ml-es injekciós üvegek 100 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaznak, és 1 vagy 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb kezelés
A Bendamustine Kabi kezelésekor kerülni kell a belégzést, a bőrrel való érintkezést vagy a nyálkahártya érintkezését (kesztyűt és védőruházatot kell viselni). A szennyezett testrészeket alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemeket sóoldattal le kell öblíteni. Lehetőség szerint speciális (lamináris áramlású) munkapadokon kell dolgozni, eldobható, folyadékot nem átfogó abszorbens fóliával. Terhes munkavállalók nem kezelhetnek citosztatikumokat.
Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum porát injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítani, majd intravénás infúzióval beadni. Aszeptikus állapotokat be kell tartani.
Készítsen fel minden 25 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmazó Bendamustine Kabi injekciós üveget 10 ml injekcióhoz való vízben rázva.
Oldja fel az összes 100 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmazó Bendamustine Kabi injekciós üveget 40 ml injekcióhoz való vízben rázva.
Az elkészített koncentrátum 2,5 mg bendamustin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, és tiszta színtelen vagy enyhén sárga oldatként jelenik meg.
Az átlátszó oldat elkészítése után (általában 5-10 perc múlva) hígítsa a Bendamustine Kabi 9 mg/ml (0,9%) teljes ajánlott adagját NaCl-oldattal kb. 500 ml végtérfogatra.
A Bendamustine Kabi-t 9 mg/ml (0,9%) NaCl-oldattal kell hígítani, egyéb injekciós oldattal nem.
Az oldatot intravénás infúzióval adják 30-60 perc alatt.
Az injekciós üvegek csak egyszer használatosak.
A fel nem használt terméket vagy hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.